执行新版药品GMP不能“三重三轻”

◎张来俊

北京市昌平区新版GMP 推进工作会现场

药品GMP 的发展，极大提高了药品生产质量管理水平，确保了药品的质量。随着《药品生产质量管理规范》（2010年修订）（简称新版药品GMP）的实施，药品生产质量管理进入了全面质量管理TQM（total quality management） 阶段，对药品监管和药品生产均提出了较高要求。新版GMP 的标准，令很多企业不但在硬件改造等资金投入上捉襟见肘，在质量管理的软件提升方面也颇感吃力，这些问题在我国土生土长的制药企业中尤为明显。不仅如此，部分药品监管人员对新版GMP 的个别条款的检查也存在困惑。新版GMP 究竟难在哪里？执行中还存在哪些问题？笔者结合多年的药品监管工作实践经验，针对问题成因展开分析。

GMP 精髓未融入质量管理之中

药监部门在依据新版药品GMP 开展工作时，会遇到两个问题：“企业做没做”和“企业做得怎么样”。前者比较容易回答，只要在企业走上一圈，查阅企业提供的相关记录便可。后者则需要工作人员具备相应的能力来评判。显然，作为肩负公众无限期望的监管部门，不能停留在仅能够回答前者这一层次上，而必须能够很好地答复后者。然而，这种评判的能力却不是轻易能够获得的。在认证检查或监督检查时，监管人员会遇到无法准确评估企业的质量风险、产品年度质量回顾分析等困惑。

作为药品生产企业，面对新版药品GMP 提出的如“质量风险管理”、“产品质量回顾分析”、“偏差管理”、“纠正预防措施（CAPA）”等质量管理理念，很多企业都感觉无从下手，对于怎样开展质量风险管理，如何合理制定警戒限度、纠偏限度等认识模糊，缺乏有效方法和工具。截止2011 年7 月31 日，全国已通过新版药品GMP 认证的37 家药品生产企业，发现缺陷比较集中地体现在质量控制与质量保证等质量体系有效性方面。主要表现为：对质量保证体系构成的要素理解不清楚、把握不准确、使用不熟练等，特别是对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施（CAPA）方面存在的程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的情况，以及对于趋势分析、警戒限、纠偏限、年度产品质量回顾分析等概念的应用较为机械，存在生搬硬套的情况，没有与自己的实际情况结合起来；对于质量风险管理的使用尚处于初期，没有完全与自己已有的经验、生产的实际情况结合起来。种种缺陷反映出目前这些企业尚未完全将新版药品GMP 的精髓有机地融入到其质量体系管理的各环节中，产品质量的风险管理还未得到有效贯彻。

我国的质量管理跳过了重要阶段

放眼世界一些发达国家，其质量管理的发展均经历了“质量检验、统计质量控制及全面质量管理”三大历史阶段。第一阶段为第二次世界大战以前的质量检验阶段，主要是通过检验的方式来控制和保证产品质量，主要特点是事后把关；第二阶段为20 世纪40～50 年代的统计质量控制阶段，这一阶段的特征是数理统计方法与质量管理相结合，从单纯依靠质量检验的“事后把关”，发展到过程控制，形成了质量的预防性控制与事后检验共同参与的管理方式，应用统计技术对生产过程实施监控，减少了不合格品，降低了生产费用；第三阶段为20 世纪60 年代开始的全面质量管理阶段，将质量问题作为一个有机整体加以综合分析研究，实施全员、全过程、全企业管理，并由TQC（total quality control）发展到TQM，建立了从过程到结果的卓越绩效评价框架。几乎所有发达国家和强劲发展的国家和地区均建立了各自的卓越绩效（质量奖）模式。这些国家和地区的药品生产企业在质量管理上都经历了这三阶段的发展过程。

而我国药品质量管理的发展却从质量检验阶段直接过渡到全面质量管理阶段，跨过了中间的统计质量控制阶段：

1982 年，中国医药工业公司制定了《药品生产质量管理规范》（试行稿），作为行业标准在一些制药企业试行，标志着我国制药企业开始接受国际通行的药品GMP 生产管理模式；

1988 年，卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》；

1995 年，开始实施认证，制药企业实施药品GMP 正式纳入法制轨道；

1998 年，国家药品监督管理局SDA正式运行，同年重新修订《药品生产质量管理规范》；

2001 年10 月，国家局下发文件，要求“截止到2004 年6 月30 日前，所有药品制剂和原料药的生产必须符合GMP要求，并取得药品GMP 证书”，2004 年7 月1 日后，我国药品生产进入GMP 标准时代；

2010 年03 月01 日：《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）开始实施。

不难看出，从1998 年到2010 年3月1 日前，国内所有的药品生产企业执行得都是1998 年版药品GMP，1998 年版GMP 在质量管理方面只占主体内容的3.66%，且质量控制手段大多是检验控制，对统计质量管理阶段典型的质量统计工具等内容均未涉及。而新版GMP 是全面质量管理阶段的产物，修订过程参照了欧盟、FDA 和WHO 的GMP 标准，达到了欧美发达国家的GMP 水平，质量管理与质量保证的部分规定不弱于甚至要严于欧盟GMP。对我国土生土长的企业来说，由于没有经历统计质量控制阶段，因此对全面质量管理阶段的新版GMP 的理解存在困难。

中药饮片生产企业的问题比较典型，很多企业是靠经验或者说主观在生产（也许中药饮片的GMP 需要制定更加符合实际的，而不是套用制剂的，这里不做讨论）。“文火炒至微黄色”等语言屡屡出现在工艺规程之中，让这样的企业接受药品GMP 理念，会更加艰难。这就如同中餐菜谱中的“盐少许，味精适量”，这样的语言让GMP 十分成熟的欧美人去理解，也未必能领悟其中真谛。中西方质量管理观念的差异，导致国内企业对GMP思想不能深入理解和正确执行。而像诺华、拜耳等跨国制药企业，他们的在华工厂对GMP 的理解就没有什么障碍。

我国药品质量管理发展由质量检验阶段直接进入全面质量控制阶段，由此导致药品的质量管理对统计质量控制阶段产生的数理统计方法应用较少，对凝聚全面质量管理思想的药品GMP 的理解不到位。这正是国内企业与国际制药企业面对新版GMP 感受不同的原因之一。

药品GMP 实施过程存在“三重三轻”

药品GMP 的诚信自律基础待提高。药品GMP 要求企业要严格执行，坚持诚实守信。有些企业缺乏自身提高质量管理水平的动力，仅为应付检查而进行GMP管理，拿到证书后就万事大吉，放松管理，认证后的生产不能履行药品GMP 要求。从2006 年发生的“齐二药”、“安徽华源”药品不良事件到2009年的“双黄连事件”、“双糖事件”，就是典型的案例。

质量保证体系有效性不足。我国制药企业实施药品GMP 存在“三重三轻”，即：重认证、轻管理，重硬件、轻软件，重效益、轻人才。药品GMP 认证检查在生产和质量管理方面存在的问题也比较多。质量保证体系的管理是普遍存在的薄弱环节，导致质量管理体系得不到持续改进。2011 年2 月～2011 年8 月，在北京市80 家企业实施新版药品GMP 现状调查中，仅有3%的企业能够将年度质量回顾、验证和确认的数据运用于药品生产过程控制，质量控制和质量保证部分的缺陷占总缺陷的19.681%，比例最高。

文件的制定与企业实践不相适用，可操作性不强。许多制药企业的药品GMP 管理文件都是以一种相同或类似的版本进行复制或稍作修改进行编制，加之文件未经认真审核、校对，没有和企业的实际生产情况相结合，无法正确指导实际操作，更不能在实践中得到完善和提高。特别是生产工艺规程和生产岗位操作程序中的技术参数，大都不是依据验证结果确定的。如中药提取，药液浓缩工艺后的相对密度，有的企业直接照搬照抄药典里的工艺规定，药典中没有给出相对密度合理的波动范围，企业制定的工艺规程也就没有设定合理的波动范围，这与生产实际严重背离。

药品GMP 本身亦有待完善

药品GMP 作为制药行业的一个基本标准，其本质属性是对药品生产的质量管理进行制约。药品GMP 生产的本质就是对药品生产进行规范，以保证生产出的药品的安全性和有效性，因此，药品GMP规范只是一个行业的基本标准，并不关注企业的经济效益，它是行业最低标准，取得药品GMP 认证证书是进行药品生产的准入条件。但是，药品GMP 仅对制药企业应如何生产提出了要求，并没有提供与之对应的管理工具。例如：新版GMP 增加了“质量风险管理”的内容，强调质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。却没有提供具体实现的质量管理工具，虽然在应用指南里提供了工具的名称，但对于如何应用在药品生产实际却只字未提，致使不但企业感到困惑，监管人员也不好把握尺度；此外，“产品质量回顾分析”、“偏差管理”等内容中也没有提供具体实现的管理工具，使国内好多企业感觉无从下手，难以操作。

理解和实施药品GMP 是一项极具挑战性的工作，它考验着执行者的智慧，也需要执行者具有质量管理基础知识、药品领域专业知识等。对于如何执行新版GMP 中的一些要求，有待人们的进一步深思。