伊曲康唑治疗40例肺结核合并真菌感染的临床分析

白大鹏，马琴琴，孔伟利，孟令俊，李 丽

（1.天津医科大学研究生院 300070；2.天津市海河医院结核科 300350）

近年来，机会性真菌所致侵袭性真菌感染的发病率呈明显增长趋势，其中肺结核合并真菌感染也呈上升趋势［1］。而结核病的特点决定了真菌感染诊断的复杂性，抗结核药物的肝、肾损害作用给抗真菌治疗的安全性带来挑战。伊曲康唑是一种广谱、安全、有效的抗真菌药［2－3］，但其与抗结核药合用的安全性鲜有报道。本文通过对天津市海河医院收治的40例肺结核合并真菌感染患者的回顾性分析，探讨伊曲康唑治疗肺结核合并真菌感染的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005年1月至2010年6月天津市海河医院结核科收治的40例肺结核合并真菌感染患者。其中，男34例，女6例；年龄28～82岁，中位67岁；均伴有不同程度的发热、咳嗽、咳痰、咯血及胸痛等症状；结核病程2个月至33年；浸润型肺结核20例，慢性纤维空洞型肺结核18例，血行播散型肺结核2例。合并基础疾病36例，其中，糖尿病13例，心血管疾病16例，慢性阻塞性肺疾病14例，支气管扩张4例，肝炎2例，慢性淋巴细胞性白血病2例，免疫系统疾病2例。激素治疗史11例，正在使用激素治疗2例。肺真菌感染35例（87.5%）、泌尿系统真菌感染3例（7.5%）、血液真菌感染2例（5.0%）；真菌涂片及培养显示白色念珠菌20例，曲霉菌15例，热带念珠菌2例，近平滑念珠菌2例，季也蒙念珠菌1例。

1.2 诊断方法 （1）肺结核的诊断：按照2005年中华医学会《临床诊疗指南·结核病分册》诊断标准，患者肺部有活动性结核病变，痰中找到结核分支杆菌。（2）合并真菌感染的诊断：根据2005年侵袭性真菌感染的诊断标准［4］，连续清洁口腔3d后，取即时痰、清晨痰行痰涂片检查及病原菌培养，连续3次血培养和尿培养显示为同一菌种感染，每周连续2次检测血浆（1，3）－β－D葡聚糖大于100pg／mL。

1.3 治疗方法 确 诊真菌感染后调整结核病治疗方案。为避免加重肝、肾损害，用左氧氟沙星（0.5g／次，1次／d）替换吡嗪酰胺，并加用丁胺卡那（0.4g／次，1次／d），患者清晨顿服异烟肼（0.3g）、利福平（0.45g）及乙胺丁醇（0.75g）。4～6h后静脉滴注伊曲康唑注射液200mg／次，2次／d，治疗2d；继以200mg／次，1次／d，治疗12d；根据患者病情改为伊曲康唑口服，200mg／次，1次／d，治疗14d；如为曲霉菌感染，则继续口服伊曲康唑，200mg／次，1次／d，疗程不等，最长6个月。

1.4 观 察内容 治 疗期间，观察患者的临床症状及体征，治疗过程中每周复查痰涂片找菌丝孢子，并进行痰真菌培养，血、尿常规，肝、肾功能及胸部CT检查。

1.5 疗效评价方法 按卫生部2000年颁布的抗菌药物疗效标准分别在治疗第7、14、28、42天评价疗效，包括真菌学疗效（清除、未清除）及综合疗效（痊愈、显效、进步、无效）评价，痊愈和显效被认为有效。

1.6 统 计学处理 采 用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，多组间的比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

伊曲康唑治疗7d后患者咳嗽、咳痰、胸闷及呼吸困难症状减轻，治疗14d后大部分患者肺部啰音减少。体温恢复正常（24h内无发热）的中位时间为5d（1～17d）。患者各项血液指标变化见表1。胸部CT检查提示7例患者病变吸收较完全，仅见小点状、小索条样影；6例患者病变呈囊性纤维化表现；27例患者因原发肺内结核病变而影响吸收判断。伊曲康唑疗效及真菌清除率见表2。伊曲康唑在不同感染部位的疗效分析提示肺真菌感染有效率为88.5%（31／35），泌尿系统和血液真菌感染有效率为100%（5／5）。40例患者治疗过程中仅有3例（7.5%）出现轻微不良反应，其中，2例出现恶心、呕吐等胃肠道表现，采用甲氧氯普安对症处理后症状缓解；1例出现低钾血症，经补钾治疗后血电解质恢复正常。

表1 治疗前后血液学指标变化（±s，n＝40）

表1 治疗前后血液学指标变化（±s，n＝40）

＊：P＜0.05，与治疗前比较；△：P＞0.05，与治疗7d后比较；＃：P＜0.05，与治疗7d后比较。

血液指标 治疗前 治疗7d后 治疗42d后F P白细胞计数（×109／L） 11.06±5.35 7.31±3.05＊ 6.47±2.12＊△16.93 0.00（1，3）－β－D葡聚糖（Pg／mL） 405.52±264.10 75.37±52.63＊ 17.35±9.93＊＃ 72.48 0.00丙氨酸转氨酶（U／L） 14.12±7.70 20.17±20.00 20.19±20.33 2.53 0.08天冬氨酸转氨酶（U／L） 22.00±14.29 22.13±9.19 23.30±11.60 0.15 0.86血尿素氮（mmol／L） 5.15±2.00 5.24±2.39 5.25±2.01 0.23 0.97血肌酐（μmol／L） 65.88±13.00 66.72±18.32 72.17±20.68 1.50 0.23

表2 伊曲康唑治疗肺结核合并真菌感染的疗效（n＝40）

3 讨 论

肺结核是慢性消耗性疾病，由于T淋巴细胞数量和（或）功能下降，细胞免疫功能降低。肺结核患者多伴有支气管黏膜上皮受损，气道反应性增高，导致其净化作用减退，口咽部的真菌易于下行侵犯肺组织。肺结核的渗出、增生、干酪样及空洞病变也不同程度地破坏肺组织结构的完整性，为真菌的定植、生长提供了有利环境。另外，合并有糖尿病或其他疾病而需长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者，机体抵抗力尤为低下，这增加了真菌感染的概率［5］。服用抗结核药物种类多、应用时间长的患者的真菌感染率可达3.91%［6］。

肺结核合并真菌感染的治疗关键在于早发现，尤其对高危患者应高度警惕。凡经积极抗结核及广谱抗生素治疗一周以上病情无明显改善；或在病情好转时突然出现寒战、高热，咳胶冻样或黏稠样痰；或不明原因反复咳血痰，胸片及CT检查发现靠近胸膜疑似真菌的球形病灶或突然出现散在的、边缘不清的片状阴影等，均应注意真菌感染的可能。老年、慢性、重症开放性、复治肺结核患者是真菌感染的易感人群［1］。本组资料提示肺结核合并真菌感染有以下特点：（1）老年人以及肺部病变广泛、症状重、合并基础疾病较多者，易合并真菌感染；（2）深部真菌感染常发生在原有全身性疾病和各种原因导致的机体免疫功能低下时，患者常为继发感染或复合感染，发病隐袭，缺乏特征性临床表现，影像学表现也缺乏特异性，易被原发疾病掩盖；（3）白色念珠菌是常见菌。最近有资料显示白色念珠菌感染在近年来有下降趋势，而非白色念珠菌感染有所上升［7］，本组资料显示白色念珠菌感染比例为50.0%，菌种构成与其他相关研究一致［8－9］。

本组患者年龄偏大，病情复杂，合并基础疾病较多，故选择抗真菌效果好、抗菌谱广、安全性高的药物至关重要。真菌感染一线治疗用药包括氟康唑、两性霉素B及伊曲康唑。氟康唑不良反应少，但仅白色念珠菌对其敏感，临床上大量使用氟康唑已使白色念珠菌的耐药性明显增加［10］。伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药物，具有分布容积高、半衰期长和组织浓度稳定的特点。本研究采用伊曲康唑治疗真菌感染，治疗42d后总有效率、痊愈率分别为90.0%、52.5%，真菌清除率为87.5%，与真菌感染相关的症状、体征及影像学表现得到改善，血白细胞计数和（1，3）－β－D葡聚糖水平下降（P＜0.05）。但该药对肺真菌感染的有效率仅为88.5%，这可能与肺部同时存在结核感染有关，结核感染的影像学表现与真菌病灶难以区分，而二者又都引起呼吸道症状，即使真菌感染被控制也容易被结核病表现所掩盖。

有文献报道，伊曲康唑的不良反应多为消化道症状及轻度血液生化指标的异常［11］，本研究中不良反应发生率仅为7.5%，经对症处理均可缓解，另外，在同时服用具有肝、肾损害的抗结核药情况下，治疗前后血清肝、肾功能指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血尿素氮、血肌酐）均无明显变化（P＞0.05），2例合并肝炎的患者也未出现明显肝功能损害，分析其原因，可能有以下3点：（1）选用不良反应相对较小的抗结核药，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及丁胺卡那霉素，而弃用不良反应大的吡嗪酰胺；（2）抗结核药采用清晨空腹给药（早上6点），2～3h后血药浓度达高峰［12］，伊曲康唑给药时间为早上10点左右，而此时，抗结核药已进入消除相，这避免了药物浓度高峰的同时存在；（3）在应用抗结核药的同时，预防性应用保肝药，可减少肝脏损害的发生。

综上所述，肺结核合并真菌感染患者病情特殊、用药复杂，在抗结核治疗的同时，合理选用抗真菌药至关重要。伊曲康唑具有较好的临床疗效及安全性，可用于肺结核合并真菌感染的治疗。

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