轻度血管性认知障碍患者计算能力的功能MRI研究

薛蕴菁，周作福，苏宇征，段 青

轻度认知功能障碍按病因可分为阿尔茨海默病病源性轻度认知功能障碍(a-MCI)、轻度血管性认知功能障碍(mild vascular cognitive impairment, MVCI)和其他类型的认知功能障碍，其中MVCI有可能发展为血管性痴呆。有研究认为血管性认知功能障碍患者早期即可出现注意力、执行能力和计算功能的损害[1]，笔者利用血氧水平依赖功能MRI技术(blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI)探讨MVCI患者在算术计算时的脑功能状态，旨在为其早期诊断和早期干预的提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例组

从2009年3月到2010年3月经我院神经内科诊断的轻度血管性认知障碍患者22例。其中男11例，女11例，平均年龄(66.0±7.0)岁，受教育年限(11.3±1.9)年。MVCI患者入组标准：(1)患者有轻度认知损害，有知情者证实；(2)一般认知功能保留，日常生活能力未受损，日常生活活动量表(activities of daily living, ADL)评分＜26分，各项认知功能评分低于对照组1.5个标准差；(3)未达到美国精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-IV)的痴呆诊断标准，所有患者的临床痴呆评定量表(clinical dementia rating,CDR)评分为 0.5 分；(4) MoCA评分＜26 分；(5)认知障碍由脑血管病导致，符合以下标准：①有心脑血管危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等)；②有脑血管病导致的局灶症状或体征；③辅助检查有脑血管病变的证据；④Hachinski缺血量表(hachinski ischemic score, HIS)评分≥8 分。排除标准：(1)早期表现记忆缺损，且进行性加重，或其他认知功能障碍如失语、失用、失认等，但影像学检查无相应的局灶性损害；(2)由脑血管病以外的其他原因导致的认知障碍(如中枢系统脱髓鞘疾病、肿瘤、癫痫、精神病、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酒精性脑病或药物滥用等)；(3)严重的视力、听力障碍，严重失语或肢体功能障碍而影响检查者；(4) Hachinski 缺血量表(HIS)评分＜4 分。

1.1.2 正常对照组

从2009年3月到2010年3月经我院神经内科筛查的无认知障碍的正常老年人12例，其中男6例，女6例，平均年龄(61.0±9.5)岁，受教育年限(11.4±2.3)年。入组标准符合：(1)无心脑血管病的危险因素；(2) MoCA评分≥26分；(3) CDR评分为0分。

两组受试者裸视或矫正视力均正常，经标准中文版利手评价量表[2]评价，所有入选者均为右利手，均无脑外伤、脑血管意外及精神疾病史。研究前所有患者均签署知情同意书。两组受试者之间的年龄(t=－1.898, P=0.067)、受教育年限(t=0.133,P=0.895)，经统计学检验无统计学差异，具有可比性。

1.2 实验任务

实验采用组块设计。任务组是20以内的减法计算算式(如：14－9=11)。每个任务组随机包含10个算式。每个算式均已给出得数。所给得数有对有错，正确与错误随机分配。每个算式呈现时间2500ms，中间间隔500ms；在这3000ms当中，要求被试者判断算式给出的结果是否正确，如正确，左手拇指按左键；如不正确，右手拇指按右键。对照组采用长度为6个字符的数字(222222，555555)。每个对照组包含10次随机数字呈现。数字串呈现时间2500ms，中间间隔500ms；判断出现数字串的奇偶数，奇数时左手拇指按左键，偶数时右手拇指按右键。任务组与对照组交替出现，共重复6次。实验过程中，要求受试者在执行计算任务时进行心算，不能发音，不能默读，不进行除手指按键外的任何活动。整个实验过程耗时360s。

1.3 仪器设备

采用德国西门子公司生产的Magnetom Trio Tim 3.0T 超导型MR扫描仪，标准12通道头线圈。受试者通过特殊脑功能刺激装置接受刺激。实验任务由E-prime 编成文件，由MR机EPI序列脉冲控制计算机自动同步播放，与计算机连接的投影仪将任务内容投影到位于检查床头侧的白色幕布上，受试者通过安装在线圈上的反光镜观看。另有一个按钮盒作为反馈系统与计算机相连，统计受试者的计算正确率和反应时间。

1.4 扫描序列及成像参数

先进行轴面T1扫描，采用SE脉冲序列，扫描参数：TR 580.00ms，TE 18.00ms，层厚3.00mm，间隔0.75 mm，矩阵256×192，扫描层面平行于白质前联合-后联合(AC-PC)线，从枕大孔到头顶共36层；然后扫描矢状面3D-T1-MPR，扫描参数：TR 1900.00ms，TE 2.52 ms，层厚1.00mm，间距：0.50mm，激发角度9°，矩阵256×256；fMRI采用梯度回波平面回波成像(GRE-EPI)序列，扫描参数：TR 3000.00ms，TE 30.00ms，层厚3.00mm，间隔0.75 mm，矩阵64×64。定位与轴面T1解剖像一致，从枕大孔到头顶共36层。

1.5 数据处理及统计学分析

行为数据：首先对受试者的计算正确率进行检查，如受试者按键时有缺失，则该次记录从总数中删去。应用SPSS 11.5软件对MVCI组和正常老年组的正确反应时间进行两独立样本t检验，对正确率进行pearson χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

脑功能成像数据：采用国际通用的统计软件SPM5进行处理，预处理包括运动校正、配准、空间标准化和空间平滑处理。将运动校正中检测到头部三维平移超过1.5 mm、三维旋转超过0.5°的数据舍弃。统计阈值概率设定为组内分析P＜0.001，组间比较P＜0.005，激活范围阈值设定为5个体素。采用SPM5的LI-toolbox，参考Wilke等[2-3]提出的bootstrapping approach从激活体素和检验值来计算两组额、顶叶脑激活区偏侧化指数(laterality index,LI)。LI值的范围介于1和－1之间，LI为正值代表左侧化，负值代表右侧化，1代表完全左侧激活；－1代表完全右侧激活。

2 结果

2.1 行为学数据

减法计算时，MVCI组的正确率明显低于正常对照组，反应时间长于正常对照组(表1)。

2.2 脑部激活区域比较

20以内减法计算任务中，MVCI患者激活的脑区包括：左侧顶上小叶、双侧楔前叶、双侧顶下小叶、双侧额叶(额内侧回、额上回、额中回、额下回、中央前回)、扣带回、双侧颞叶、双侧颞枕交界区、双侧枕叶，双侧基底节区、双侧海马和双侧小脑(图1)。MVCI组低于正常老年组的激活脑区为：双侧的顶上、下小叶及双侧额中回、双侧海马、海马旁回、右侧扣带回后部、双侧颞中回、左侧颞下回、双侧枕叶、双侧小脑(图2)。当统计阈值概率设定为P＜0.005、激活范围阈值设定为5个体素时，MVCI组在减法任务中未见激活较正常老年人增强的脑区。

2.3 额叶和顶叶偏侧化结果比较

偏侧化分析结果显示，正常老年对照组额叶LI为0.159，顶叶LI为0.480；MVCI组额叶LI为0.421，顶叶LI为0.368。

3 讨论

轻度血管性认知功能障碍是指所有由血管因素导致的早期或轻度认知障碍，其认知损害的程度尚未达到痴呆的标准，界于正常和痴呆之间[4-5]。MVCI具有较高的血管性痴呆发展倾向。有研究显示。随访5年后49% MVCI进展为痴呆，另有13%认知功能持续下降[6]。早期识别MVCI并进行有效的干预，对于血管性痴呆的防治具有重要意义，研究表明轻度血管性认知障碍患者在早期阶段，即出现明显的脑部形态改变之前，部分大脑区域的生理代谢功能已发生改变，若能发现这些早期的代谢变化则可为早期诊断创造条件。本研究中笔者应用BOLD-fMRI技术探测MVCI患者脑在算术计算任力中发生的神经活动相关的生理变化。

3.1 行为学分析

行为学数据表明轻度血管性认知障碍患者相较于正常老年人，已经出现了计算能力的减弱，表现为减法计算的正确率下降和反应时间显著延长。这可能是由于轻度血管性认知障碍患者供血不足和脑神经变性等原因，导致任务相关脑区和回路的功能减低。

3.2 fMRI研究

既往fMRI研究结果发现多数脑区与数学任务有关[7]。额叶(额中回、额下回后部、运动前区)、顶叶(顶上小叶、缘上回、角回)、边缘叶(扣带回)、皮层下结构(基底核、丘脑)、小脑都参与了数字计算，其中额叶是工作记忆的主要区域，顶叶与数字比较、近似计算和估算有关，枕叶处理阿拉伯数字视觉信息，基底核储存程序性算术知识，额叶和左项叶被认为是最重要的区域[8-10]。由于计算任务的不同设计和被试者性别、年龄的差异，研究结果显示被试者的计算相关脑区并不完全相同。尹昳丽等[11]研究MCI老年人计算能力的fMRI发现，复杂减法计算时激活的脑区为双侧顶叶(以顶下小叶为主)、额叶、枕叶、小脑、颞叶。MCI患者在减法任务下脑激活强度均比正常对照组减低。白静等[12]研究发现，MCI老年人在执行减法计算时激活了双侧额叶、颞枕交界处(梭状回和颞中、下回后部)、顶上区和顶下区以及枕叶。患者在左侧额叶外下部(额中、下回)、左侧颞上回、左侧顶下小叶的激活比正常老年人显著减弱。本研究与上述既往fMRI研究结果相似。本研究结果表明MVCI组在执行20以内减法计算任务时平均激活的主要脑区包括：左侧顶上小叶、双侧楔前叶、双侧顶下小叶、双侧额叶(额内侧回、额上回、额中回、额下回)、扣带回、双侧颞叶、双侧颞枕交界区、双侧枕叶，双侧基底节区、双侧海马、海马旁回和双侧小脑。在相同的减法计算任务下，MVCI组较正常老年组在双侧的顶上、下小叶(顶下小叶为主)，双侧额中回、双侧海马、海马旁回、右侧扣带回后部、双侧颞中回、左侧颞下回、双侧枕叶、双侧小脑激活减弱。

表1 MVCI组与正常对照组正确率(%)和反应时间(ms)的比较Tab.1 Comparison of Accuracy and reaction time in subtraction within 20task of MCI group and normal group

图1 MVCI组(n=22)减法计算时平均激活脑区图。MVCI患者激活的脑区包括：左侧顶上小叶、双侧楔前叶、双侧顶下小叶、双侧额叶、扣带回、双侧颞叶、双侧颞枕交界区、双侧枕叶，双侧基底节区、双侧海马和双侧小脑 图2 正常老年组和MVCI组的激活脑区差异图。MVCI组低于正常老年组的激活脑区为：双侧的顶上、下小叶，双侧额中回、双侧海马、海马旁回、右侧扣带回后部、双侧颞中回、左侧颞下回、双侧枕叶、双侧小脑Fig.1 The mean activity fMRI map of MVCI group.In subtraction within 20task, the MCI group exhibited activity in left superior parietal lobe, bilateral precuneus, bilateral inferior parietal lobes, bilateral frontal lobes, callosal gyrus, bilateral temporal lobes, bilateral occipital, bilateral basal ganglia, bilateral hippocampus, and bilateral cerebellar.Fig.2 The activity fMRI map of normal group vs.MVCI group in subtraction within 20task.Compared to the normal group, the MCI group exhibited hypoactivity in bilateral parietal lobe (inferior parietal lobule mainly), bilateral middle frontal gyrus, bilateral hippocampus,parahippocampal gyrus, right posterior cingulate gyrus, bilateral middle temporal gyrus, left inferior temporal gyrus, bilateral occipital and bilateral cerebellar.

计算过程涉及到几个不同皮层区域的协调和合作，包括视觉编码、数字、算式理解、算术运算、计算中间结果的暂时储存和提取，然后与结果进行比较，判断对错，最后进行按键反应，任何影响到这些区域或回路的病变都有可能导致患者计算正确率的下降。本研究中，MVCI患者在额顶叶皮质下和基底节区都有小的缺血灶或腔隙性梗死灶，提示这些区域存在小血管病变导致的血供减少和局部损害导致的失联络(局部损害使其他部位神经的传入阻断)；同时，MVCI患者神经元代谢异常、神经元电活动减低也可导致局部血供减少。供血的减少大于能量的低消耗，MRI信号因此减弱。

有文献报道，右侧海马负责空间记忆，与右侧顶下小叶协同，也参与计算任务[13]。亦有研究认为双侧海马的激活可能与数列编码和算术知识提取有关。MVCI组双侧海马的激活均低于正常对照组，而解剖像未见明显的海马萎缩和梗死，可能是因为：MVCI患者海马神经元数量减少或电活动减低所致的海马功能减退，以及与功能减退互为因果的海马局部供血减少，使其在完成高级认知任务时BOLD信号减弱[14]。本研究中，MVCI组的海马、海马旁回激活减弱，考虑为前述原因所致。

当统计阈值概率设定为P＜0.005、激活范围阈值设定为5个体素时，组间分析未见MVCI组较正常对照组激活增高脑区。考虑在此概率下，MVCI组在计算任务时无明显激活增强的脑区或无明显代偿的激活增高的脑区。当然，不排除阈值下可能有激活增高区。

3.3 计算相关的额、顶叶偏侧化现象分析

神经心理学认为左右脑在计算认知中的作用可能有所不同，存在功能偏侧化现象。1995年Burbaud等[15]在计算认知的早期fMRI研究中，采用减法实验刺激，研究被试者额叶的偏侧化现象，发现右利手者额中回激活具有左侧明显的现象，而左利手者呈现为双侧激活模式。张权等[16]采用LI对计算相关脑功能区的偏侧化现象进行研究，发现正常年轻人额叶功能区均以利手对侧激活占优势；顶下小叶偏侧化程度较低，但均以左侧激活略明显。秦智等[17]研究亦发现左侧半球为老年人计算任务时的优势半球。而尹昳丽等[11]在正常老年人和MCI老年人计算能力的fMRI研究中未发现明显的偏侧化现象。

本研究结果显示额顶叶脑功能区明显不对称激活。正常老年对照组额叶LI是0.159，顶叶LI是0.480；MVCI组额叶LI是0.421，顶叶LI是0.368，均＞0，提示右利手者执行复杂计算时的优势半球为左侧。数据中还可看出，正常老年组的顶叶偏侧化程度高于额叶，而MVCI组则相反，考虑：与正常对照组相比，MVCI患者左侧激活的额叶范围相较右侧增加，右侧激活的顶叶范围相较左侧增加，这可能是一种代偿；然而，组分析的激活图未见MVCI组激活高于正常对照组的脑区，考虑为MVCI患者虽有代偿，但总体代偿不足，仍呈现较正常对照组低的激活水平。

综上所述，计算功能fMRI与认知神经心理学的联合研究为血管性认知障碍患者的计算功能受到损害提供了影像学和功能学方面的依据，为进一步研究血管性认知障碍的功能损害提供了参考依据。本研究尚有不足之处，如样本量偏小，仅探讨了血管性认知障碍患者计算功能方面的fMRI表现，近年来静息态fMRI成为一项迅速发展的脑功能成像技术[18]，今后将进一步探讨VCI患者的静息态fMRI表现及其功能连接状态； 另外，还可以应用MR波谱成像对血管性认知障碍患者进行研究[19]，以探讨脑代谢物变化与认知障碍有无及程度是否有一定关系。

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