阿托伐他汀对不稳定型心绞痛病人血管内皮功能及血小板活化的影响

吴立华，纪文岩，孙明强，刘 芳

不稳定型心绞痛因冠脉内粥样斑块不稳定，出现裂隙或破裂，引起血小板聚集，形成血栓，导致冠脉管腔不完全阻塞而引起的。血小板活化和内皮功能障碍（ED）在动脉粥样硬化和不稳定型心绞痛的发生发展过程中起着重要的作用，随着对其作用机制的进一步理解，改善内皮功能可能成为治疗冠心病的重要策略[1]。他汀类药物作用除了调脂作用外，更具有多效性，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，抗炎，抗氧化等作用。本研究旨在观察阿托伐他汀对不稳定型心绞痛病人血管内皮功能及血小板活化的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选自2007年1月—2008年9月在我院心内科收治并确诊的不稳定型心绞痛病人68例，其中男39例，女29例，年龄42岁～75岁（65.94岁±10.16岁）。纳入标准：符合ACC／AHA制定的不稳定型心绞痛诊断标准[2]，所有入选者均排除感染性疾病、肿瘤、射血分数小于40%的心力衰竭、肝肾功能不全者。随机分为阿托伐他汀组和常规组，各34例。阿托伐他汀组男19例，女15例；年龄（62.18±10.62）岁；吸烟16例，糖尿病5例。常规组男20例，女14例；年龄（62.18±10.62）岁；吸烟20例，糖尿病8例。两组病人年龄、性别、吸烟及糖尿病、心率、血压差异无统计学意义，具有可比性。另选取本院门诊健康查体者30名为正常组，其中男17名，女13名，年龄43岁～70岁（62.05岁±8.46岁），经临床、心电图及有关实验室检查，排除心、脑、肝、肾、内分泌、感染及免疫等方面疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规组给予常规的抗血小板、抗凝、扩冠等治疗。阿托伐他汀组在常规基础上加用阿托伐他汀10mg／d，连续治疗4周后抽血。

1.2.2 检测方法 入选对象在住院24h采取空腹静脉血后，开始服药，治疗第28日晨再次空腹采取静脉血。α－颗粒膜糖蛋白（CD62p）测定：用枸橼酸钠抗凝真空管采血2mL，采血后立即送检；采用美国BD公司Vantage型流式细胞仪进行检测。其余离心取血清、血浆，－70℃冻存待测。一氧化氮（NO）采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。内皮素（ET）采用放免法测定，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。操作严格按说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 10.0版统计软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，配对和非配对资料采用t检验。

2 结 果

不稳定型心绞痛病人血NO水平显著低于对照组，ET－1、CD62p水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗4周后，两组病人血清NO水平显著升高，血浆ET－1、血小板CD62p水平明显降低（P＜0.01），且治疗后两组差异有统计学意义（P＜0.01），但治疗4周后不稳定型心绞痛病人血NO水平仍低于对照组，ET－1、CD62p水平仍高于对照组（P＜0.01）。详见表1。

表1 各组治疗前后NO、ET－1及CD62p水平变化（±s）

表1 各组治疗前后NO、ET－1及CD62p水平变化（±s）

组别 n NO（μmol／L） ET－1（pg／mL） CD62p（%）对照组 30 31.69±3.38 34.98±7.4111.85±2.67阿托伐他汀组 治疗前 34 12.98±3.881） 65.68±13.031） 26.59±8.661）治疗后 34 22.65±4.801）2）3） 48.56±13.371）2）3） 17.75±6.681）2）常规组 治疗前 34 11.53±3.861） 66.56±10.171） 24.10±5.251）治疗后 34 16.25±5.141）2） 58.61±10.491）2） 19.98±4.781）2）与对照组比较，1）P＜0.01；与同组治疗前比较，2）P＜0.01；与常规组治疗后比较，3）P＜0.01

3 讨 论

内皮功能障碍在不稳定型心绞痛的各个阶段中均起着关键的作用。研究已经证实在一级和二级预防性研究中，治疗已知的能够引起内皮功能障碍的心血管危险因素，可以减少心血管事件的发生[3，4]。ED导致心血管事件发生的机制可能是多因素的，一个是内皮功能障碍可引起心肌缺血，甚至在没有阻塞性冠脉疾病的病人中也可发生[5，6]；另一个是内皮功能障碍加速了动脉粥样硬化的进展。

NO是由血管内皮细胞合成和释放的，它是体内最强的内源性血管舒张因子。NO是衡量内皮功能的重要指标之一。已经证实NO可抑制细胞增殖、抑制血小板聚集、抑制超氧阴离子的产生等动脉粥样硬化的关键过程。而减少NO可促进动脉粥样硬化的发展。内皮源性NO被认为是内源性抗动脉粥样硬化分子。动脉粥样硬化时NO合成减少而降解增加，总的结果是血中NO减少。ET－1是内皮细胞分泌的缩血管物质，参与动脉粥样硬化的发生发展，在不稳定型心绞痛中均有升高。CD62p又称P－选择素，是静止血小板α颗粒膜的一种糖蛋白，血小板活化时α颗粒释放到血小板表面，其膜蛋白CD62p也整合到血小板膜上。近年来研究认为CD62p是目前最具有特征性的血小板活化的分子标志物，而且在血栓形成中起着重要作用。

他汀类药物是20世纪70年代开发出来的一系列降胆固醇新药，他汀类药物通过竞争性抑制肝脏胆固醇合成途径的限速酶3－羟－3甲基辅酶A还原酶及上调干细胞LDL受体来降低胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白，对高密度脂蛋白有轻度升高作用；他汀类药物作用除了调脂作用外，更具有多效性；他汀具有稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，抑制血管内皮的炎症反应，抗凝，抗血小板等作用。他汀类药物上调并稳定内生型一氧化氮合成酶（eNOS），从而增加NO的合成，改善内皮功能。本研究显示不稳定型心绞痛病人血NO明显下降，ET－1、CD62p明显升高，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01），与以前报道相符。常规抗血小板、抗凝、扩冠治疗基础上给予阿托伐他汀10mg／d治疗，连续治疗4周后，病人血NO明显上升，ET－1、CD62p明显下降，与常规组相比差异有统计学意义（P＜0.01），说

明阿托伐他汀可改善血管内皮功能，抑制血小板活性，进而达到稳定斑块，减少心血管事件发生的作用。但治疗4周后不稳定型心绞痛病人血NO水平仍低于对照组，ET－1、CD62p水平仍高于对照组（P＜0.01），提示阿托伐他汀10mg／d治疗4周后不稳定型心绞痛病人仍然存在内皮功能障碍及血小板活化的问题，仍需要进一步的治疗。

[1]Duvall WL.Endothelial dysfunction and antioxidants[J].Mt Sinai J Med，2005，72（2）：71－80.

[2]Braunwald E，Antman EM，Beasley JW，etal.ACC／AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non－ST－segment elevation myocardial infarction.A report of the American College of Cardiology／American Heart Association.Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2000，36（3）：970－1062.

[3]Shepherd J，Cobbe SM，Ford I，etal.Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia[J].N Engl J Med，1995，333：1301－1307.

[4]Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomized trial of lowering in 4 444patients with coronary heart disease：The Scandinavian Simvastatin Survival Study （4S）[J].Lancet，1994，344：1383－1389.

[5]Hasdai D，Gibbons RJ，Holmes DR Jr，etal.Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects[J].Circulation，1997，96：3390－3395.

[6]Zeiher AM，Krause T，Schachinger V，etal.Impaired endothelium－dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise－induced ischemia[J].Circulation，1995，91：2345－2352.