让肿瘤不再可怕

肿瘤！癌症！这在很多人听来都是一个非常恐怖的疾病，似乎一旦患病，就如同被宣判了死刑。

虽然数百年来，医学已经有了很大的发展，手术的改进，化疗药物的不断创新，放疗水平的不断进步，但我们面对肿瘤仍然会有感到力不从心！一直以来，人类都在持续不断地寻找新的癌症治疗途径。

一个偶然的发现

早在1891年，一位美国的外科医生WilliamBColey在工作中惊奇的发现被细菌感染的肿瘤病人出现了自发性的肿瘤消退！是什么扼杀了肿瘤细胞？在查阅了很多医学文献、专业书籍之后，他找到一例关于生命垂危、无法手术的骨癌住院病人在严重的化脓性链球菌感染后两周肿瘤消退并能自己行走的报道。细菌感染到底和肿瘤有什么样的关系？从这以后，这位医生开始尝试性的给病人注射化脓性链球菌，第一个被治疗的病人发生了严重的感染，但是同样也获得了扁桃体部位肿瘤的消退。在接下来的几年中，William医生在实践中不断改进接种细菌的方法获得了让人吃惊的治疗效果。比如：对于无手术机会的病人，79%的骨巨细胞癌和65%乳腺癌通过他的治疗后存活期都超过5年。到了1943年，大家才发现原来真正起作用的是革兰氏阴性细菌细胞壁上的脂多糖（LPS），从此之后，大量的关于LPS科研工作进一步开展，但是由于严重的毒副作用以及很多病人死于严重的感染，最后该方法并没有在临床上应用。最初的尝试失败了，但是这种尝试却给医学研究带来更多的方向。业界专家开始思考，免疫系统在肿瘤治疗当中，它能起到什么样的作用？

免疫系统在肿瘤中的治疗作用在上世纪50年代提出的。Burnet和Thomas两位专家首先提出了免疫监视理论，认为体内的淋巴细胞起着不断监视和清除不断产生的新生变异细胞的作用。由于缺乏足够的科学实验数据的支撑，这个理论在提出后的几年内遭到很多反对和批评。其中最主要的一个原因是在动物实验中无人能得出免疫缺陷小鼠的肿瘤发病率要高于正常小鼠的结论。但是在后来的研究中大家才逐渐认识到，原来免疫缺陷小鼠并非真正的完全丧失全部的免疫功能，它们体内还存在非胸腺依赖性的T淋巴细胞以及完整的免疫调节的内分泌系统，并且这些实验观察的时间段过短，不足以观察到明显的自发性肿瘤的形成。随着科学技术的不断进展，更加接近人体的实验动物模型被构建，越来越多的动物实验以及临床上人体研究的数据都提供了强有力的证据来证实免疫功能在肿瘤的发生发展中的重要作用。利用致癌化学物质诱导老鼠产生肿瘤后，将肿瘤细胞取出灭活后接种致敏健康小鼠（类似疫苗接种），当注射活肿瘤细胞到致敏后的小鼠体内时，小鼠不会发生和发展肿瘤；但是注射活肿瘤细胞到没有接种致敏的健康小鼠，这些小鼠都发生了肿瘤。同样的，在临床上免疫缺陷的病人往往容易发展恶性肿瘤：比如艾滋病毒感染的病人，由于其免疫功能受损，容易发生恶性程度很高的肉瘤，并且这类病人发生其他类型的恶性肿瘤的几率也大大高于免疫功能正常的健康人。临床上还观察到，使用大量免疫抑制剂的器官移植后病人的恶性肿瘤发病率大大的增高，比如心脏移植病人的肺癌发生风险要比一般人高25倍。

“免疫编辑”学说的提出

随着科学研究的不断进步，作为“免疫监视”理论的升华，“免疫编辑”学说被科学家提出，这个学说包含了“清除、平衡、逃逸”三个部分的理论。大量的科学数据都表明机体内的免疫细胞以及体液免疫系统通过免疫反应来对抗肿瘤。大规模的肿瘤流行病学调查也证实了肿瘤部位的浸润淋巴细胞数目的多少和肿瘤预后（如：结直肠癌、卵巢癌等等）有着非常明确的联系，这也体现了细胞免疫系统在肿瘤中的重要作用。作为机体内第一道对抗肿瘤的防线，一系列细胞内机制驱动受损细胞的修复，并加速老化、突变的细胞的凋亡及清除。当这些变异的细胞不能被及时清除，不断地积累，恶性的肿瘤细胞也就开始出现，并且快速的增殖，导致缺乏氧气及营养物质的恶性局部环境。

机体内的抗原递呈细胞（树突状细胞）被肿瘤恶性环境中的“危险信号”如肿瘤细胞坏死后释放的热休克蛋白（HPS）、肿瘤细胞分泌的细胞因子等信号所趋化，导致向肿瘤局部环境的迁徙。这些抗原递呈细胞可以吞噬肿瘤细胞的裂解物，并产生免疫因子，肿瘤坏死因子、以及集落刺激因子，从而增强自己吞噬肿瘤细胞的功能以及诱导更多的其他种类的免疫细胞至肿瘤局部参与清除工作。

在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤本身的异质性很高，一个肿瘤内部含有上千种不同的突变，所以免疫系统很难同时产生针对这些变异的特异性免疫。平衡的概念是指并非所有的肿瘤细胞都被清除掉，但是在这一阶段存留的肿瘤细胞数目和被免疫系统清除的肿瘤细胞数目达到一个相对的平衡阶段。虽然体内有肿瘤细胞的存在，但由于在总体数量上被控制没有持续性的增加，所以没有影像学上可以检测到的病灶。这个过程比较长，有时可以长达20年。

由于存留的肿瘤细胞会不断的产生新的变异，导致恶性程度的不断增高，最终可以逃离免疫系统的监控，最终发展成为影像学上可以检测到的肿瘤病灶。至此，就开始了肿瘤发生发展的第三个阶段也就是“逃逸”阶段。

肿瘤的生物治疗

肿瘤生物治疗的目的是提高病人机体的免疫功能，从而调动内在的抗肿瘤免疫过程，利用自身强化了的免疫系统来对肿瘤细胞进行扼杀。而肿瘤生物治疗也成为肿瘤研究中最为热门并且科学进展最为引人注目的新领域。目前最为主要的生物治疗方式分为两种，一种被称为被动免疫方式，主要是指使用单克隆抗体类药物引发针对机体内某一特异性肿瘤靶点的治疗；另一种被称为过继性免疫方式，主要是指给患者输注免疫细胞的治疗方式。

从上世纪50年代开始，科学家们证实了输注免疫细胞能够在小鼠肿瘤模型上介导抗肿瘤的作用后，肿瘤的免疫细胞治疗就开始成为治疗肿瘤的研究方向之一。到了70年代，随着体外细胞培养技术的成熟，以及白介素2功能的明确以及重组白介素生产和纯化工艺的成熟，人们可以在体外大量的培养自体的免疫细胞并开始用于动物以及人体的抗肿瘤试验。很多试验都显示出大剂量的淋巴细胞输注结合化疗可以有效地控制一些病毒（如巨细胞病毒、EB病毒等）相关的肿瘤。到1986年，科学家第一次从肉瘤以及黑色素瘤中分离出了肿瘤组织浸润的有抗肿瘤活性的淋巴细胞，利用这些细胞在含有白介素2的培养环境中增殖活化后，可以有效地消除病人肺部以及肝脏的转移。自此，肿瘤的免疫治疗真正的拉开了历史的序幕。在长期的临床实践中，发现利用化疗药物达到免疫剥夺状态或小剂量的全身放疗达到的骨髓抑制状态后结合自体免疫细胞治疗可以达到更好的治疗效果。这其中不得不提到的有美国国立卫生院（NIH）的外科医生StevenA. Rosenberg教授的团队，他们利用自体免疫细胞治疗技术结合放、化疗成功的治疗了晚期的肿瘤患者，并显示了极好的疗效，这些病例治疗的科学论著是在世界上肿瘤界被引用的次数最高的文献。另外，在很多世界闻名的医疗机构中都开展了肿瘤的免疫细胞治疗并报告了很好的疗效。

在中国，近十年来肿瘤的免疫治疗技术也有了长足的发展。全国近100多家三级甲等医院都相继开展了肿瘤的免疫细胞治疗，为中国的广大肿瘤患者提供了更多的治疗手段。然而国内外开展的免疫细胞治疗技术还存在差异，中国各医院开展的肿瘤生物技术主要以细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）为主，其可操作性较高、技术复杂性较低、成熟度高，通过直接抽取患者50-100毫升左右的外周血或是成分采血机采血，获得其中的单个核细胞可以在短时间内扩增到1010或1011的混合淋巴细胞，目前认为其中最为重要的效应细胞为CD3+CD8+、CD3+CD56+、CD16+CD56+的淋巴细胞，治疗的效果和回输的细胞数量、质量、以及次数密切相关。因此保证CIK治疗的技术及质量标准，才能确保病人的最大获益。另外还需一提的是国内普遍开展的另一种免疫细胞治疗技术“树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）或细胞毒性T淋巴细胞（CTL），由于加入了肿瘤抗原（包括自体肿瘤抗原及基因改造的肿瘤抗原），所以可以诱导更为特异性的，MHC限制性的抗肿瘤免疫。

在欧美发达国家，目前开展较多、疗效报道较好的主要为三类免疫细胞治疗技术。

第一类为树突状细胞疫苗由美国Dendreon公司历经10多年的研究发展，最终在2010年被美国FDA批准用于无症状或轻微症状的激素难治型前列腺癌。该技术的大至关键点为首先使用成分采血仪获取外周血中含量很低的抗原递呈细胞，经过体外培养后利用特异性的肿瘤抗原，从而可以特异性的将抗原信息呈递给体内的T淋巴细胞，使其杀伤体内的前列腺癌细胞。经过4次治疗后，病人总生存率得到显著性的提高。

第二类为肿瘤浸润T淋巴细胞技术，关键的技术途径为获取肿瘤组织内浸润的淋巴细胞，通过40天以上的体外培养，再结合免疫剥夺性化疗的基础上回输治疗病人。该技术在晚期恶性黑色素瘤患者中显现了非常好的治疗效果，可以将常规治疗失败患者的治疗有效率大大提高到50%以上，如果配合上全身小剂量放疗则将可进一步提高到70%左右。由于该技术较为复杂，要求技术条件很高并且培养周期较长，所以很难广泛的应用。目前部分实验室正在着手改进培养方法，引入T细胞基因改造的工艺来缩短培养周期、并保持细胞特异性的肿瘤杀伤活性。

第三类被称为前哨淋巴结T淋巴细胞技术，前哨淋巴结为肿瘤引流的第一站，由于长期接受肿瘤抗原的刺激，从而出现特异性的抗肿瘤免疫活性，由于其中的淋巴细胞数量过少，其抗肿瘤活性无法体现。当在体外大量扩增这些特殊的T淋巴细胞再回输到病人体内后，可以表现出很强的抗肿瘤作用。在一项针对晚期结直肠癌病人的研究中，经过前哨淋巴结T淋巴细胞治疗的患者的远期生存率得到大大的提升（2.9年），而对照组仅有0.8年。这项技术由于需要在手术中鉴定前哨淋巴结，不但有益于于术中实时鉴定肿瘤的微转移，并可带给肿瘤病人更多的有效治疗手段，所以应用前景极为广阔。

肿瘤属于环境、基因相互作用、多因素导致的慢性疾病，其发生发展过程复杂，所以必须要求综合性的治疗手段来达到最佳的治疗效果。越来越多的医学证据表明新辅助化疗、放疗可以提高手术的切除率，并降低病人的死亡率。同样，大量的研究已经表明，在肿瘤局部，放疗、化疗除了杀伤肿瘤细胞外，裂解坏死的肿瘤细胞释放大量的肿瘤抗原，可以更好的激活机体抗肿瘤免疫。在这样的情况下，结合过继性免疫细胞治疗可以大大的提高抗肿瘤活性和疗效。

我们相信，随着多学科的不断合作，将可为肿瘤患者提供多手段、综合性的个性化治疗，也必定会为更多的肿瘤患者带来福音。（作者系瑞典卡罗琳斯卡医学院医学药理专业博士，贵阳医学院附属医院肿瘤生物治疗中心技术负责人）

延伸阅读

全球癌症病人增加了还是下降了？

癌症位列全球居民死亡原因的第一位，全球癌症病人还在增加。由于全球人口老龄化趋势，预计2030年全球癌症死亡人数将增加至1150万，比2007年的790万增加45%，而且这个预计已经将部分发达国家未来肿瘤死亡率将小幅下降的因素考虑在内。预计2030年全球新发肿瘤病例将达到1550万，而2007年的新发肿瘤病例为1130万。在大多数的发达国家，癌症是第二大死亡原因，排在心血管疾病之后，流行病学调查显示，在一些欠发达国家也有这个趋势。特别是在中等收入国家，如南美洲和亚洲。目前已经有超过一半的肿瘤病例发生在发展中国家。肺癌是第一大癌症，这个趋势会一直延续到2030年，除非全球更加重视烟草控制。一些癌症在发达国家更加常见：前列腺癌、乳腺癌和大肠癌。而肝癌、胃癌和宫颈癌则在发展中国家更加常见。大量常见的因素都与癌症的发展相关：不健康的生活方式（包括吸烟、饮酒、饮食不当和运动少等）、职业曝露（如石棉）或环境致癌物（空气污染）、射线及一些感染（如乙肝病毒、人乳头瘤病毒感染）。（本刊资料室）

从最先在临床上发现免疫系统与肿瘤的密切关系到免疫监视、免疫编辑理论的提出，肿瘤免疫治疗经历过几十年的发展，最近几年在肿瘤治疗上取得重大的进展，如：2010年世界上第一个自体免疫细胞治疗药物Provenge被FDA批准上市，用于激素难治性前列腺癌的治疗，可有效地延长患者中位生存期4.1个月，降低22.5%的死亡风险； 2011年另一个FDA批准上市的T淋巴细胞增强剂Lipilimumab用于其他治疗无效的晚期恶性黑色素瘤患者，可提高病人的中位生存期3.7个月，降低病人死亡风险32- 34%。这些在肿瘤生物治疗领域具有里程碑意义的临床进展的，都预示着生物治疗已经成为肿瘤治疗手段中的重要组成部分。（本刊资料室）