重视甲状腺多灶癌的诊断和规范治疗

陈诚 余宁康 陈曦 李宏为

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院远洋分院外科 上海 200031；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海 200025）

随着生活节奏的加快、工作压力的增大以及饮食结构的改变，甲状腺疾病的发生率不断升高；健康体检的普遍开展，尤其是颈部高频B超检查的广泛进行，更大幅提高了甲状腺结节的检出率。既往认为，4.00%～10.00%的普通人群可通过触诊检出甲状腺结节，而今，接近三分之二的人群可经B超检查发现甲状腺结节[1]。更值得关注的是，甲状腺癌的人群发病率在不断上升。甲状腺癌已成为头颈部最常见的恶性肿瘤，以及最常见的内分泌恶性肿瘤。临床流行病学调查显示，甲状腺癌位居女性恶性肿瘤发病率的第6位。在上海，女性甲状腺癌发病率从2002年的7.18/10万上升至2006年的15.37/10万。2012年5月发布的《上海市甲状腺疾病诊治年度报告》中显示，甲状腺结节发生率为34.16%，且随年龄增长而升高；其中25~35岁组的甲状腺结节患者发生恶变为3.54%，显著高于55~65岁组的2.69%与66~75岁组的1.38%。根据25-35岁组甲状腺结节恶变率计算，中年人甲状腺癌的发病率约为1.20%。

绝大多数甲状腺癌（>95.00%）为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），包括 90.00% 的乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）和5.00%的滤泡状癌（follicular thyroid cancer，FTC）。DTC恶性程度较低，尤以<45岁者预后良好，10年存活率>85.00%，但若发生远处转移，则10年生存率将降为25.00%~40.00%。甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）占4.00%，恶性程度中等。极少数为低分化癌或未分化癌，恶性程度高，多数未分化癌患者在发病后1年内死亡。

甲状腺癌属于内分泌肿瘤，无疑存在多中心性的可能。对于多灶性PTC的发生率，向俊等[2]报道为14.68%；林琳等[3]报道为23.40%，其中87.50%位于双侧；林益凯等[4]报道为25.90%，其中69.60%散发于双侧；王刚平等[5]报道为29.10%，李治等[6]报道为31.90%。一般在开展全甲状腺切除较广泛的医学中心报道多灶癌，尤其是双侧病灶的比率较高。甲状腺内的多发癌灶，可能为单克隆病变在甲状腺内转移所致，也可能是多克隆病变。通过RET/PTC基因重排、BRAFV600E基因突变以及X染色体失活形式的研究，证实了多灶性PTC的多克隆起源[7-8]。

1 甲状腺多灶癌的危险因素

甲状腺多灶癌的危险因素主要表现为慢性淋巴细胞性甲状腺炎容易并发PTC以及部分甲状腺癌发病的遗传特性。

1.1 慢性淋巴细胞性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称桥本甲状腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT），最早为1912年日本外科医师桥本报道，是一种较为常见的甲状腺自身免疫性疾病，发病率为0.30‰～1.50‰，多见于中青年女性。上世纪50年代，Dailey等[9]首先报道HT合并PTC的病例，目前文献报道HT合并PTC的发病率为0.50%~30.00%[10]，国内报道为12.00%~45.00%。研究发现日本人、白种人与南美人中HT合并甲状腺癌的发病率明显不同；国内报道沿海地区HT合并甲状腺癌的发病率高于其他地区。

HT为甲状腺的弥漫性病变，合并PTC具有多灶特点，两者合并发生的机制尚不清楚。有学者认为HT为PTC的前期病变，因为HT组织同样表达CK19、Glectin3等PTC相关的肿瘤标记，而RET/PTC和BRAF等基因的突变也可能参与HT向PTC的转变过程；另有学者认为两者存在共同的致病因素，如免疫功能紊乱、高促甲状腺素水平的长期刺激和高碘诱导等，促使HT和PTC的合并发生；还有观点认为HT是PTC的结果，即肿瘤引起甲状腺实质淋巴细胞浸润，逐渐导致HT[11-13]。HT合并的甲状腺恶性肿瘤除PTC外，还有极少数的FTC、未分化癌或MTC，以及恶性淋巴瘤。

1.2 遗传性甲状腺癌

部分甲状腺多灶癌的发病具有遗传特性，称为遗传性甲状腺癌，包括家族性非MTC和遗传性MTC。家族性非MTC起源于甲状腺滤泡上皮，约占DTC的5.00%，PTC和FTC（包括嗜酸细胞癌）分别占90.00%和10.00%。家族性非MTC为常染色体显性遗传疾病，主要由抑癌基因突变所致，但外显率不高。根据家族性非MTC在家族性肿瘤综合征中的发生率可分为两类，一类单独发生或占主导地位，另一类仅作为某种家族性肿瘤综合征的少见部分。家族性非MTC的一级亲属发病率为普通人群的5~8倍，其女性患病风险为男性的2倍，平均诊断年龄<39岁。其多在腺瘤样甲状腺肿基础上发生，并常合并良性结节。家族性非MTC与散发病例不同，常为多发性病灶, 更具侵袭性，常见局部浸润，易早期转移，复发率高，无瘤存活率较低。

遗传性MTC除少数由NTRK1基因突变引起外，绝大多数由位于10q11.2的原癌基因 RET突变所致，是一种高外显率的单基因显性遗传疾病。主要分3种类型：多发性内分泌肿瘤2a型、多发性内分泌肿瘤2b型以及家族性MTC。遗传性MTC可在青少年时期发生，由一些转化能力强的 RET基因突变所致，甚至在婴幼儿期即可发生 MTC。但在早期滤泡旁细胞增生阶段，患者多无症状，若不监测降钙素，则难以诊断。当出现较明显的甲状腺结节时，常常已发生双侧多发癌灶，伴颈部淋巴结转移，甚至已发生全身血运转移[14]。

2 甲状腺多灶癌的临床表现特点及诊断

多灶性PTC在男性多见，但多数研究认为其与性别无关。有学者认为多灶癌患者年龄较轻，可能与遗传性甲状腺癌发病较早有关。多项大组临床资料分析显示，多灶性PTC呈现淋巴结转移、甲状腺外侵犯和肿瘤复发的特点，但其与肿瘤部位及体积无关联。多发结节中常含微小癌灶，或均为直径<1 cm的微小癌，但这并不妨碍其发生早期淋巴结转移，多灶性PTC的淋巴结转移率接近60.00%。一旦出现淋巴转移，则明显增加术后复发风险，影响患者预后。

B超检查是诊断甲状腺结节的首选手段，如发现形态不规则、边界不清晰的低回声团块，尤其伴沙砾样钙化时，需警惕甲状腺癌的可能。但PTC和HT结节的B超影像有时非常相像[15]，都表现为低回声团块，还可合并点状、条索状或团状钙化，而FTC和滤泡状腺瘤也难以通过B超检查区分，甚至MTC和良性结节都可表现为形态椭圆、边界光整，所以必要时需对可疑结节行超声定位下细针穿刺，以进一步明确诊断，并注重降钙素的测定。但在多灶性甲状腺癌中，近半数病例表现为单侧较明显的癌灶，而对侧为微小癌，甚至直径仅0.5~2 mm，术前无法通过B超等检查发现，亦未必能通过术中扪摸探查发现，仅在标本的快速冰冻病理切片中才能被检出。因此，对于甲状腺癌患者，应认真询问病史及家族史，全面了解甲状腺功能，仔细进行甲状腺B超检查。彻底的手术治疗对避免遗漏多灶癌和改善患者预后极其重要。

3 甲状腺多灶癌的治疗

3.1 手术

DTC（PTC和FTC）及MTC的治疗均应首选手术，而未分化癌以综合治疗为主。甲状腺癌的初次手术十分重要，规范的手术可有效减少术后复发和再次手术。欧美国家对甲状腺癌多采用甲状腺全切除术，而国内对DTC的切除范围仍有争议，但对多灶性甲状腺癌应进行全甲状腺切除则勿容置疑。因为唯有全甲状腺切除，才能杜绝甲状腺内肿瘤残留，降低术后复发和再次手术的风险。这不仅可提高患者的长期无瘤生存率，也为术后131I清甲及消融治疗创造了条件，还有利于早期发现转移，避免残留、避免DTC病灶去分化转变为未分化癌的风险。DTC患者的长期随访资料显示，全甲状腺切除对术后的10年生存率可能并无优势，但却明显增加了20年甚至更长期的生存率。MTC对核素治疗不敏感，目前亦无疗效肯定的药物治疗，所以更应强调全甲状腺切除。对基因诊断明确的内分泌肿瘤2型患者，甚至建议在儿童期C细胞发生恶变前，行预防性全甲状腺切除。目前绝大多数的大宗病例分析都支持，全甲状腺切除并不增加喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能减退等并发症的发生率，而再次手术的喉返神经损伤及甲状旁腺功能减退并发症发生率则明显增高。当然，精细化的甲状腺被膜解剖是全甲状腺切除的关键技术。

另一个需要注意的问题是多灶性PTC是颈部淋巴结转移的独立危险因素，而中央组淋巴结是PTC淋巴结转移的最常见部位，无论肿瘤大小都有50.00%甚至更高的转移可能。目前尚无特异性方法在术前针对PTC患者的中央组淋巴结是否转移作出准确判断。因此，对PTC，尤其是多灶性PTC患者，无论肿瘤大小，无论术前检查是否发现中央组肿大淋巴结，都应行中央区淋巴结清扫。White等[16]认为系统的区域性中央区淋巴结清扫可减低DTC的复发率，提高患者的无瘤生存率，并且能降低血清甲状腺球蛋白水平，明显改善预后。Hughes等[17]发现近50.00%的临床N0患者在预防性中央组淋巴结清扫后分级转变为病理N1。国内资料[18]亦显示53.60%的术前诊断临床N0患者术后证实有中央组淋巴结转移。Palestini等[19]报道预防性中央区淋巴结清扫不增加永久性并发症的发生。即使有较高风险的双侧中央组淋巴结清扫术后的喉返神经损伤和甲状旁腺功能降低也多为暂时性。所以多数学者认为，中央组淋巴结清扫具有发现隐匿性转移淋巴结、彻底根治肿瘤病灶、进行准确的病理分级及进一步指导术后治疗方案制定的作用，并应在PTC首次手术治疗中完成。这样即使患者以后出现局部复发转移，也多在颈外侧区域，可避免再次手术时对喉返神经及甲状旁腺的损伤[20-23]。此外，如中央区有>6枚淋巴结转移，则同侧颈外侧淋巴结转移风险明显增大，此时可考虑行预防性III、IV区淋巴清扫。如术前检查怀疑或证实颈外侧淋巴结转移，应行颈外侧淋巴清扫。由于MTC恶性程度较DTC高，且缺乏后续治疗手段，首次手术时更应清扫中央组淋巴结，同时对颈外侧淋巴清扫持更为积极的态度，有作者建议若降钙素水平高于400 IU/ml，应行颈外侧淋巴清扫。

3.2 术后治疗

虽然多灶性PTC已不是131I核素治疗的主要指征，但如合并淋巴结转移或有远处转移，则仍是核素治疗的适应证。由于家族性非MTC侵袭性强，易转移复发，所以术后也应进行131I治疗。大多数DTC患者行全甲状腺切除及淋巴清扫后，仅需接受清除少量残余甲状腺组织的清甲，如仍有不可切除的转移病灶，则需继续接受消融转移灶的治疗。

术后需应用甲状腺素制剂进行DTC患者的内分泌抑制治疗，通常将DTC分为高危和低危两组。多灶癌由于易转移及腺体外侵犯，或有基因变异的发病基础，多属于高危组，目前指南建议服用左旋甲状腺素制剂，抑制血清促甲状腺素达到<0.1 MU/L水平。如无高危因素，则控制血清促甲状腺素在0.1~0.5 MU/L之间。由于需长期使用较高剂量的甲状腺素制剂，应关注药物相关的副作用，如快速性心率失常和骨质脱钙。在定期随访甲状腺和颈部淋巴结、血清甲状腺球蛋白、血清抗甲状腺球蛋白和甲状腺功能的同时，需注意患者有无心脏疾病的发生，并保证每日所需钙及维生素D的摄入。

甲状腺癌的高发生率已成为危害人民健康的主要疾病之一，所幸其恶性程度较低，患者多可长期存活。因此，降低肿瘤复发转移风险，提高长期无瘤生存率与改善患者生活质量，成为治疗甲状腺癌的重要目标。重视甲状腺多灶癌的准确诊断和规范治疗，无疑是关键的措施。

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