广泛性焦虑障碍发病机制的研究进展

徐碧云

广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD)是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，常表现为无明显原因和固定内容的担心，伴有明显自主神经功能紊乱。三十年来，学术界提出了多种假说，但迄今为上，很难对GAD 的发病机制下一个确定的结论。比较公认的是，GAD 是在遗传和环境因素的相互作用下产生的。随着科学技术的发展和检测手段的提高，人们在GAD 的发病机制上做了大量的研究。本文系统回顾了近5 年来有关GAD 发病机制的研究进展，现综述于后。

1 遗传因素

遗传因素在GAD 的发生中起着重要作用早已被证实。但多停留在群体遗传学研究上，对具体遗传机制尚未清楚。随着分子遗传学以及细胞遗传学的重大进展以及检测技术的提高，对精神病的遗传学研究的深度及速度远远超过上个世纪。

5-羟色胺转运体(5-hydroxytrypamine transporter，5-HTT)是GAD 的重要候选基因之一，近年来备受关注。5-HTT 位于突触前膜，通过转运5-HT 实现对5-HT 的再摄取作用。5-HTT 基因启动子区多态性参与编码控制5-HTT 合成、释放。因此，5-HTT 基因相关功能性区域的多态性(5-HTT gene-linked functional polymorphic region，5-HTTLPR)很可能参与GAD 的发病过程。2005 年You JS［1］等采用PCR 法检测了47 例GAD患者和90 名健康对照者5-HTTLPR 的分布频率，结果提示GAD 患者5-HTTLPR short/short(SS)基因型和short(S)等位基因频率明显高于对照组，分别为72%和83% vs 49%和71%。从而推论5-HTTLPR 的SS 基因型可能是广泛性焦虑障碍的易感基因之一。S 基因的缺失导致5-HTT 功能异常，从而导致5-HT 再摄取能力下降。但李氏的研究［2］却得出了阴性结果。原因可能是由于5-HTTLPR 与抑郁症关系密切，这些研究均未排除抑郁等共病现象。因此，以后的研究可分层分因素探讨，尽可能排除可能的影响因素。

除此之外，人们还对其他可能的候选基因进行探索。根据22q11.2 基因缺失与精神分裂症存在密切关系这一观点，Fung WL［3］对22q11.2 基因缺失者与精神心理疾病的关系进行了研究，结果显示40 例22q11.2 基因缺失者中GAD 的患病率为12.5%，明显高于正常人群(5.7%)(P=0.045)，因此推测22q11.2 基因可能是GAD 的易感基因之一。但由于该研究的受试人群为先天性心脏病患者，因此不能排除疾病对情绪的影响。

脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotroph in Factor，BDNF)在神经元的存活、分化及突触可塑性调节中起重要作用，并参与了大脑认知学习记忆和调节心理压力的过程。国外已有多项报道提示BDNF 基因与GAD 相关，但结果不尽相同。BDNF 表达水平及基因突变尤其是rs6265(Va166Met)与GAD 相关已得到国外多项研究的支持。但2009 年对上海108 例GAD 患者和94 名健康者的BDNF 基因位点rs6265 进行研究，结果并不支持两者与GAD 相关［4］。rs6265 基因的变化也不影响抗抑郁药治疗的效果［5］。这可能受种族因素的影响。目前研究提示rs6265 位点基频率分布在不同种族存在高度变异，这给研究带来了很大影响。在以后的研究中可考虑同一种族的重复研究，这样才能更纯正地观察两者的关系。

2 神经病理学以及大脑结构的异常素

随着影像学的飞速发展，近年来人们对广泛性焦虑障碍大脑结构或神经病理学的研究多集中在神经影像学上。研究显示，大脑内存在由前额皮层、杏仁核、海马、下丘脑、前扣带皮层及其他相联系的结构组成情绪控制环路，这些区域的结构或功能异常及其之间的联系异常可引起情绪控制障碍，构成了GAD 的病理结构基础。GAD 患者可能存在控制情绪的脑区结构和功能异常如前额叶、杏仁核、下丘脑、海马、边缘系统、扣带回等部位。

2.1 前额叶 前额叶皮质是调节情绪的关键部位，也是影响认知行为的重要脑结构。多项神经影像学研究结果提示前额叶活性增强与GAD 密切相关。国外学者［6，7］报道GAD 前额叶背内侧以及前扣带回激活程度增强，Maslowsky J［8］报道是右侧前额叶腹外侧活性增强。尽管焦虑事件已过，其激活程度仍持续存在。听到相同情绪中性词时，GAD 患者前额叶背外侧脑区(BA8/9)及两侧顶下小叶(BA39/40)激活强度明显增强［9］。提示GAD 患者对情绪刺激存在过度反应。这可能与前额叶情绪调控能力减弱有关。无法忍受不确定性是GAD 的重要特征。前额叶与无法忍受不确定性呈正相关［10］。不确定性升高，额叶活性增加，反之亦然。颅脑MRI 还发现GAD 患者眶内皮层、背中侧前额叶皮层体积增大，并与焦虑分数呈正相关［11，12］。所有这些研究均充分说明前额叶在GAD 的发生发展中起着重要作用。但前额叶不同部位与GAD 的精确关系目前尚不清楚。

与此同时，人们还发现GAD 患者前额叶活性并非对称，其中左侧多与趋近性和积极感情有关，而右侧则与消极感情与退缩有关，称为半球偏侧化效应。HeW［13］的线平分法试验充分证明了这一点。GAD 患者对焦虑刺激物表现为逃避，因此右侧半球活性较左侧强。

2.2 杏仁核 杏仁核位于颞叶，与额叶、海马体及脑干网状结构等多个结构有双向交互联系。它与外界刺激诱导的情感变化密切相关。越来越多的证据表明杏仁核在GAD 的发病机制中发挥着重要作用。多项研究显示［14-16］GAD 患者杏仁核活性增加，且与焦虑严重程度呈正相关。杏仁核活性越高，对治疗的敏感性越高。McClure EB［16］的研究证明了这一点。研究显示，杏仁核活性受前额叶皮层、扣带回的抑制。采用愤怒面孔进行测试，发现杏仁核和前额叶呈负相关。这难以解释GAD 患者杏仁核和前额叶皮层的活性均增高的现象。因此，杏仁核与前额叶皮层在GAD 的发病中相互联系及神经回路还待深入探索。

关于GAD 患者杏仁核体积是否增大存在很大差异。有学者认为它的体积没有变化，有的则认为杏仁核部分区域灰质体积是增大的［12］。

2.3 下丘脑 逃避反应是遇到不良刺激的一个防御反应，是GAD 的重要特征。它与下丘脑背内侧关系密切。用GABA-A 受体激动剂可使下丘脑背内侧处于失活状态［17］，从而抑制焦虑的逃避反应而表现出抗焦虑的作用。由此，推测佐证了下丘脑背内侧在GAD 的作用。

3 神经生化方面的异常

近年来，在GAD 的神经生化病理机制方面，人们提出氨基酸神经递质假说。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)分别是脑内的抑制性和兴奋性神经递质。GABA 分布于皮质各层与小脑皮质、纹状体、伏隔核、黑质等区域。这些脑区与情感和精神活动密切相关。动物实验表明［18］，焦虑大鼠大脑GABA 水平下降。GABAA 受体由一个GABA 结合位点、一个苯二氮类(BZ)结合位点及一个氯离子通道构成。当GABA 与GABA 结合位点相结合时，氯离子通道激活，氯离子内流，使神经元去极化而抑制神经元的兴奋。当BZ 类药物与GABAA 受体的BZ 结合位点结合后，GABA 结合位点对GABA 的亲和力增强，使得氯离子内流增加，而抑制作用增强。也就是说无论GABA 与GABA 结合位点结合还是BZ 药物与BZ 结合位点结合均能增加GABA 功能，起到抗焦虑的作用。若该受体减少或功能不足，抗焦虑作用将会降低。研究发现［19］GAD 患者GABA 受体减少，受体的减少可减弱GABA 的抑制作用。使用GABA 受体激动剂可降低GAD 患者的逃避反应。BZ受体敏感性或数量下降也可减弱GABA 的抑制作用。一项SPECT 研究显示，GAD 患者左侧颞极BZ 受体较对照组明显减少。阻断BZ 作用的药物可使GABA 的作用减弱。因此，推测GABA 能系统的功能不足或者受体敏感性下降可能是GAD的神经生化发病机制。除此之外，GABA 通路也可通过在中脑经边缘结构至皮质的所有水平抑制5-HT、NE 等兴奋性传导而起抗焦虑作用。

Glu 广泛分布于中枢神经系统，属于兴奋性神经递质。当Glu 受体被激活后除了产生兴奋作用外，过度激活还可产生神经毒性作用，引起兴奋性神经元持续去极化，钙离子超载引起细胞坏死。采用高场强(7.0T)超导动物磁共振仪对广泛性焦虑大鼠模型进行检测［20，21］均发现广泛性焦虑大鼠右侧前额叶皮质Glu 浓度升高，提示GAD 患者兴奋性氨基酸占据主导地位。这可能是中枢神经系统功能异常的物质基础。临床上当使用苯二类药物或SSRI 类药物无效时，使用调整谷氨酸能的药物往往能起到抗焦虑作用［22］。

4 其他

4.1 免疫损害 长期焦虑思维的闯入可降低人体的免疫性，常见的是呼吸道感染。免疫损伤的依据主要有:GAD 患者T 细胞上的细胞因子受体CD25 明显下降［23］，IL-2［24］、IL-8、可溶性白细胞介素-6 受体(SIL-6R)升高，IL-6 降低［25］，T细胞功能异常［26］。

4.2 内分泌改变 交感肾上腺系统的激活是GAD 的重要内分泌发病机制。对GAD 患者进行交感神经系统测试［27］，发现他们皮肤电导较短。虽然觉醒状态下，患者的皮肤电导倾向升高，但平均的皮肤电导是变短的。提示GAD 患者难以放松。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的异常在GAD 发病中的作用早已经被证实。既往研究多提示GAD 患者处于高皮质醇水平状态。由于皮质醇具有昼夜节律性，其浓度可能随着GAD 患者的病程和病情发生变化。因此，单次或昼夜测量皮质醇的浓度只能反映短时的水平。由于皮质醇是和头发一起生长的，故测量头发皮质醇水平可反映长时间段的皮质醇水平。测量离发根不同长度的头发皮质醇水平可代表不同时间的皮质醇水平。一项对15例GAD 患者不同节段头发的皮质醇检测结果提示，GAD 患者皮质醇水平明显下降［28］，与既往研究不一致，但不能就此认为GAD 患者皮质醇水平低下。因为该实验样本量少。重复性有待验证。

4.3 神经电生理 事件相关电位(event-related potentials，ERP)指的是外加一种特定的刺激，作用于感觉系统或脑的某一部位，在给予刺激或撤消刺激时在脑区所引起的电位变化，是在注意的基础上，与识别、比较、判断、记忆、决断等心理活动。可见，EPR 可以反映大脑认知过程，优点是具有很高的时间分辨率(毫秒)，可以很好地解决了其空间分辨率的局限。ERP 中的晚成分与心理活动密切相关。对15 例GAD 患者和正常者分别采用面孔测试［29］，发现当厌恶面孔出现时，所有参与者的晚期正成分(the late positive potential，LPP)是增加。当干扰物为厌恶面孔时，两组患者出现错误的次数均增加，但GAD 患者更加明显。当干扰物为中性时，面对厌恶面孔GAD 患者LPP 也会变大。提示GAD 患者存在认知偏差。对无关的干扰表现出更高的敏感性。Weinberg A［30］的情绪图像测试发现，面对令人不愉快图像时GAD 患者早期P1 振福变大，而后期增加的LPP 倾向于减少。这与GAD 患者抑制情感加工的特征有关。GAD患者在面对不愉快刺激时早期表现为高度警觉，导致患者更加容易对其产生注意。但是后期注意反而下降，这可让患者避免长期暴露于不愉快刺激中，从而减少焦虑。ERP 是了解GAD 患者认知过程的重要手段。目前ERP 已被广泛用于认知过程的研究。然而关于ERP 的研究文献少，样本量不大，结论还有待进一步确认。

现代检测技术及科技的进步，为我们研究广泛性焦虑障碍提供了一个可行的方法，为治疗方案的修正奠定基础。回顾数十年来GAD 发病机制的研究，研究方向已从以神经内分泌改变为主导转变为以遗传学、神经结构为研究热点，让我们从更深层次更全面地了解该病的发病机制。但本文在pubmed 进行搜索，近5 年来关于该病发病机制的研究文献并不多，且样本量少，存在许多矛盾地方。可见，有关GAD 的基础研究还有很长的路要走。很多结果有待重复和讨论。

1 You JS，Hu SY，Chen B，et al.Serotonin transporter and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in Chinese patients with generalized anxiety disorder［J］.Psychiatr Genet，2005，15(1):7～11.

2 李春波，邹政，方芳，等.5-羟色胺转运体启动子区多态性与焦虑症的关联研究［J］.中华精神科杂志，2005，38(2):89.

3 Fung WL，McEvilly R，Fong J，et al.Elevated prevalence of generalized anxiety disorder in adults with 22q11.2 deletion syndrome［J］.Am J Psychiatry，2010，167(8):998.

4 王媛，肖泽萍，禹顺英，等.脑源性神经营养因子基因多态性与广泛性焦虑症、强迫症的关联研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2009，35(10):623～625.

5 Narasimhan S，Aquino TD，Hodge R，et al.Association analysis between the Va166Met polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor(BDNF)gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder［J］.Neurosci Lett，2011，503(3):200～202.

6 Paulesu E，Sambugaro E，Torti T，et al.Neural correlates of worry in generalized anxiety disorder and in normal controls:a functional MRI study［J］.Psychol Med，2010，40(1):117～124.

7 Berkowitz RL，Coplan JD，Reddy DP，et al.The human dimension:how the prefrontal cortex modulates the subcortical fear response［J］.Rev Neurosci，2007，18(3～4):191～207.

8 Maslowsky J，Mogg K，Bradley BP，et al.A preliminary investigation of neural correlates of treatment in adolescents with generalized anxiety disorder［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2010，20(2):105～111.

9 赵小虎，王培军，李春波，等.广泛焦虑症的可能神经机制［J］.中华医学杂志，2006，86(14):955～1000.

10 Krain AL，Gotimer K，Hefton S，et al.A functional magnetic resonance imaging investigation of uncertainty in adolescents with anxiety disorders［J］.Biol Psychiatry，2008，63(6):563～568.

11 Mohlman J，Price RB，Eldreth DA，et al.The relation of worry to prefrontal cortex volume in older adults with and without generalied anxiety disorder［J］.Psychiatry Res，2009，173(2):121～127.

12 Schienle A，Ebner F，Schäfer A.Localized gray matter volume abnormalities in generalized anxiety disorder［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2011，261(4):303～307.

13 He W，Chai H，hang Y，et al.Line bisection performance in patients with generalized anxiety disorder and treatment-resistant depression［J］.Int J Med Sci，2010，7(4):224～231.

14 Monk CS，Telzer EH，Mogg K，et al.Amygdala and ventrolateral prefrontal coretex activation to masked angry faces in children and adolescents with generalized anxiety disorder［J］.Arch Gen Psychiatry，2008，65(5):568～576.

15 Etkin A，Prater KE，Schatzberg AF，et al.Disrupted amygdalar subregion functional connectivity and evidence of a compensatory network in generalized anxiety disorder［J］.Arch Gen Psychiatry，2009，66(12):1361～1372.

16 McClure EB，Adler A，Monk CS，et al.fMRI predictors of treatment outcome in pediatric anxiety disorders［J］.Psychopharmacology(Ber1)，2007，191(1):97～105.

17 Nascimento J0，Zangrossi H Jr，Viana MB.Effects of reversible inactivation of the dorsomedial hypothalamus on panic-and anxiety-related responses in rats［J］.Braz J Med Biol Res，2010，43(9):869～873.

18 周奇志，赵纪岚，蔡定均，等.电针对慢性情绪应激焦虑大鼠中枢单胺递质与γ-氨基丁酸失平衡的调节作用［J］.中华中医药杂志，2008，23(10):926～929.

19 Nikolaus S，Antke C，Beu M，et al.Cortical GABA，striatal dopamine and midbrain serotonin as the key players in compulsive and anxiety disorders-results from in vivo imaging studies［J］.Rev Neurosci，2010，21(2):119～139.

20 唐启盛，李宁，罗斌，等.安神解虑方对广泛性焦虑大鼠脑磁共振波谱变化的干预作用［J］.中国中西医结合杂志，2011，31(1):62～66.

21 李宁，唐启盛，侯秀娟，等.广泛性焦虑大鼠前额叶皮质和海马磁共振波普的研究［J］.波谱学杂志，2010，27(3):185～193.

22 Cortese BM，Phan KL.The role of glutamate in anxiety and related disorders［J］.CNS Spectr，2005，10(10):820～830.

23 Vieira MM，Ferreira TB，Pacheco PA，et al.Enhanced Th17 phenotype in individuals with generalized anxiety disorder［J］.J Neuroimmunol，2010，229(1～2):212～218.

24 沈鑫华，陈加美，孙松涛，等.广泛焦虑障碍的心理社会因素、免疫学相关研究［J］.中国心理卫生杂志，2003，17(6):397～340.

25 张晋碚，黄兴兵，关念红，等.广泛性焦虑症与抑郁症患者免疫内分泌及单胺递质的对照研究［J］.中华精神科杂志，2004，37(4):211～214.

26 Ferreira TB，Kasahara TM，Barros P0，et al.Dopamine up-regulates Th17 phenotype from individuals with generalized anxiety disorder［J］.J Neuroimmunol，2011，238(1～2):58～66.

27 Roth WT，Doberenz S，Dietel A，et al.Sympathetic activation in broadly defined generalized anxiety disorder［J］.J Psychiatr Res，2008，42(3):205～212.

28 Steudte S，Stalder T，Dettenborn L，et al.Decreased hair cortisol concentrations in generalised anxiey disorder［J］.Psychiatry Res，2011，186(2～3):310～314.

29 MacNamara A，Hajcak G.Distinct electrocortical and behavioral evidence for increased attention to threat in generalized anxiety disorder［J］.Depress Anxiety，2010，27(3):234～243.

30 Weinberg A，Hajcak G.Electrocortical evidence for vigilance-avoidance in Generalized Anxiety Disorder［J］.Psychophysiology，2011，48(6):842～851.