EMA最新工艺验证指南解读

丁恩峰 高海燕

（英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄 050031；北京赛铭医药科技有限公司，河北石家庄 050031）

2008年11月，FDA发布了最新工艺验证指南，引起制药行业对这个热点话题的高度关注；2011年1月，FDA结束征集意见，发布了新版工艺验证指南的最终稿。作为世界制药行业的另外一个著名监管机构，EMA也于2012年3月发布了最新的工艺验证指南[1]；这个指南对EMA原有工艺验证指南和ICH相关指南进行了整合和梳理，也必将对制药行业产生深远影响。

下面对指南的翻译和解读基本依据指南文本顺序进行，为了方便阅读和便于理解，指南部分文本没有翻译。

1 指南介绍

工艺验证可以定义为有书面证据证明的一系列活动，活动目的是证明一个工艺在确定参数范围内运行，可以有效地和重复地生产出符合预先确定的标准和质量属性的产品。基于对制造工艺性能的持续监控，持续工艺核实（CPV）已经被引入作为完善工艺验证的一种替代方法。这个方法基于来自产品和工艺开发研究和/或者以前的制造经验的知识。对于药品研发，CPV可以用于传统方法，也可以用于加强型方法。它可能会广泛用到在位、在线和离线监控和/或者控制手段来评估工艺性能。目的是使得《note for guidance on development pharmaceutics(CPMP/QWP/155/96)》[3]和《note for guidance on pharmaceutical development (ICH Q8R2)》[3]以 及 本指南应覆盖所有涉及人药制造工艺的关键要素。对于兽药，采用的指南是《the note for guidance on development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98)》[4]和本指南。尽管ICH Q8指南不适用于兽药产品，当一个兽药申请者选择采用加强型研发方法时，这个指南描述的原则可能适用于兽药。

工艺验证不应该被认为是一过性的工作。应该采用生命周期方法，这种方法和产品以及工艺研发相联系，也和商业化制造工艺的验证，以及工艺在商业化生产中被维护处于受控状态相联系。

2 指南范围

这个指南目的是将产生的数据仅仅应用于制剂商业化工艺的验证中。尽管可能包含对于活性物质有用的信息，这个指南和活性物质以及其他起始物料的制造没有直接关系。这个指南适用于人药和兽药。这个指南中描述的基本原则也适用于生物制品；然而，鉴于生物制品的复杂本质和固有的变异性，应该基于就事论事的原则将本指南用于生物制品。这个指南为申报文件需要包含哪些信息提供指导意见，主要针对的是企业和审评员，然而，这些信息也可能对检查官有用。

3 法律基础

这个指南必须和如下法规结合阅读，才能完整理解：

2001/83/EC指令的介绍以及附录1的一般原则第4部分，以及随后的修正案；

2001/82/EC指令的介绍以及一般原则第2部分，以及随后的修正案。

4 一般考虑

不管一个药品是采用传统方法还是加强型方法来研发的，在产品投放市场之前，制造工艺都需要经过验证。在例外的情况下，可以接受同步验证。工艺验证应该证实控制策略在支持工艺设计和产品质量方面是足够的。工艺验证应该包括拟上市产品的所有规格和所有制造地址。采用矩阵的方法可以接受。

可以采用下面描述的传统方法来进行工艺验证，然而，如果采用了加强型方法用于研发，或者从历史数据和制造经验中获得大量的关于产品和工艺的知识和理解，也可以采用持续工艺核实的方法。当然，也可以采用传统工艺验证方法和持续工艺核实相结合的综合方法。在位、在线和离线监控手段经常被用于持续工艺核实（正如5.2部分中讨论的那样），来提供相当多的关于工艺的信息和知识，也可能辅助工艺优化。当采用前馈或者反馈的闭环方法时，那时有可能在制造中调整工艺来维持制剂产品质量。

5 工艺验证

5.1 传统工艺验证

所有产品的工艺验证数据应表明，制造工艺在每个生产地址都是被足够控制的。众所周知的是，工艺验证数据在申报时可能不是一直都需要提供的。但针对工艺的基本要求是，应该一直采用有效的制造工艺。验证的进行应该遵守GMP，数据在制造地址保存，当检查时可以提供给检查官。

作为工艺验证生命周期的一部分，当工艺还没有放大到制造规模时，一些工艺验证研究可以在中试规模批次上进行。应该注意到，中试批量最小是生产批量的10%（也就是说，乘法因子不要大于10）。对于口服固体制剂，生产批量一般是最大生产规模的10%，或者是100 000制剂单位，选择其中最大规模的。如果预期生产的批量小于100 000制剂单位，中试批次的预测价值是有限的，应该采用论证的方法。对于已经批准的产品，如果要扩大批量，药政当局有权决定批量上限。

既然在中试批次上进行全面验证研究一般认为是没有多大用途，附录1描述的工艺验证计划应该在生产规模数量上，对于每个产品都要进行。应该在申报文件中描述需要遵循的工艺验证计划。工艺验证计划应该包括如下内容：制造工艺的描述、将要进行的测试和接受标准、额外的控制策略描述和将要收集的数据。关于工艺验证计划选择的论证资料应该在人药文件模块3和QOS中提供，应该在兽药文件2.B部分和制药详细和关键概述部分提供。

工艺验证应该关注控制策略，控制策略主要包括关键工艺参数和其他相关研究，用于展示工艺是能够传递期望的产品质量。

然而，在某些例子中，认为有必要在申报文件中提供生产规模的验证数据。例如在如下例子中：产品是生物产品/生物技术产品，申报者建议采用非标准制造工艺，中试规模数据不能预测生产规模的情况，或者某些特殊产品，例如：某种缓释制剂[5]。当采用非标准灭菌方法或者无菌工艺时，批准之前应该提供来自若干连续批次生产规模的数据。批次数量（最少3批）应该基于工艺变异性，工艺/产品复杂程度和制造商的经验。对于其他特殊的非标准工艺（在第8部分描述的），因为有中试规模批次支持，有采用基本等效工艺连续生产某种产品的历史支持，来自1-2批生产规模数量批次产品的数据可能是足够的。

研究应该说明这些制造阶段，特别是制剂产品标准单独申请时没有必要足够描述的关键工艺阶段，如果有必要需要进行额外的测试。工艺验证研究选择的论证应该在人药文件模块3和QOS中提供，在兽药文件2.B部分和制药详细描述和关键概述部分提供。

如果实施了设计空间，申请者应该提供生产规模的验证策略来证实，中试规模阶段定义设计空间的应用模式在生产规模也是有效的。当制造商转移到设计空间的不同区域，生产规模的验证可能同步进行。

5.2 持续工艺核实

持续工艺核实（CPV）是传统工艺验证的替代方法，在其中，制造工艺性能被持续监控和评估。

工艺验证是一种以科学和风险为基础的实时方法[6]，用来确认和展示当一种工艺在预先确定的特定参数范围内运行时，可以持续生产出符合所有关键质量属性的产品，而且符合控制策略要求。为了确保能够进行持续工艺核实，如果相关的话，制药公司应该采用及时的手段，进行广泛的在位、在线和离线控制和监控工艺性能与产品质量。应该收集输入物料或组分，中间物料和制剂的相关工艺质量属性。这应该包括属性、参数和终点的确认，还有关键质量属性和关键工艺参数趋势的评估。PAT技术的应用，例如：结合或者不结合反馈闭环的NIR光谱技术（例如：混合均匀性的终点确认，颗粒表面积的确定，大体积样品的含量均匀性的确定）和多变量统计工艺控制（MSPC） 可以被视为持续工艺核实的促进剂。

为了支持持续工艺核实，需要足够的关于工艺的知识和理解。然而，持续工艺核实的范围和程度将被如下一系列因素所影响：

——来自以前的类似产品或者工艺的研发和制造知识；

——从研发研究和商业制造经验中获得的工艺理解的程度；

——产品和/或制造工艺的复杂程度；

——采用的工艺和分析技术的自动化程度。

就产品生命周期而言，工艺耐受性和制造历史自商业化为起点是合适的。在上市之前，工艺需要进行商业规模批次的确认；如果一个设计空间已经实施了持续工艺核实，可能在整个产品生命周期内，都确保它的有效性。

应该在申报文件的研发部分包括关于CPV策略是否恰当和可行性的讨论，应该由最少来自实验室规模或者中试规模批次的数据来支持。CPV策略的描述应该包括工艺参数和物料属性，这些需要监控以及所采用的分析方法，正如附录1描述的，在申报文件的验证部分可以交叉参考。商业规模批次产生的持续工艺核实真实数据应该保存在制造地址以备检查。申请者应该规定将产品放在哪个阶段验证，结论在什么基础上获得。讨论应该基于工艺的复杂性和变异性，还有现存的制造商的制造经验，包括一份生产批次书面的论证。

在产品生命周期的任何阶段，都可以引入持续工艺核实：可以被用于设计最初商业生产的工艺验证方案，可以作为工艺变更的一部分来再验证商业化产品，或者在生命周期的剩余部分来支持持续的优化。

持续工艺核实的效果更多的取决于对GMP原则和要求的符合性。ICH Q10指南中描述的制药质量系统（PQS）[7]可以补充GMP的要求，然而GMP问题和PQS信息不应该在申报中包括。这些信息由GMP检查官实施评估和处理更合适。

5.3 混合方法

对于制造工艺的不同步骤，可能有必要或者采用传统工艺验证方法，或者采用持续工艺核实方法。在申报文件中应该提供关于使用这种混合方法的论证，应该清楚表明，对于制造工艺的那一部分采用了哪种验证方法。关于批量和批次数目的验证要求将取决于持续工艺核实将被使用的程度。对于非标准工艺（正如第8部分描述的），工艺验证的要求在5.1部分着重提出，除非另有论证。

5.4 生命周期中的后续工艺核实

工艺验证之后和商业化生产之间，制药公司应该监控产品质量以确保在产品生命周期的商业化部分中，确保工艺处于受控状态。这将提供后续工艺和控制策略保障能力，使得可以生产出符合预期质量的产品，并且可以确认优化产品质量或者性能的变更。相关工艺趋势，例如：为确认原始工艺验证的有效性，或者是确认关于控制策略需要进行的变更，应收集和评估输入物料或者组分，中间产品和制剂的质量，以及不符合情况和缺陷报告。如果可能的话，在整个生命周期中，在任何时间点，基于工艺理解和工艺性能的水平，持续工艺验证的程度和频率应该被定期审核和修订。因而如果合适的话，定期进行加强的取样和监控对产品是有益的，可以帮助增加工艺理解，这也是持续优化的一部分。作为持续工艺核实的一部分，如果高影响模式在生命周期中被采用，申报文件中应该包括在生命周期中模式确认流程的一般讨论。

6 工艺放大

为了避免重复耗费时间和浪费金钱的检测，有必要在正确设计的研发和工艺优化研究中搜集信息，当从实验室规模，经中试规模到生产规模放大时。在不损失质量的情况下，这些信息为论证提供了基础，使得放大目标可以获得。放大中有可能被确定关键工艺的部分，应该在人药文件3.2.P.2部分（兽药申报文件2.A.4部分）被确定，在人药文件3.2.P.3部分（兽药申报文件2.B部分）被定义。

当想变更批量范围时，应该证明批量的变更不会对制剂特性产生负面影响。需要注意的是，一旦批准上市后，需要变更批量范围，工艺验证计划（参见附录1）列出的工艺参数需要被再验证，除非工艺已经被证明和批量无关。

7 批准后变更控制

应该有清晰定义的规程来控制生产工艺的变更。这些规程是GMP文件的一部分，不必在申报文件中体现。这些规程应该严格控制计划的变更，确保产生足够的支持数据来展示修订的工艺将产生符合期望质量的产品，并且符合批准的标准，并确保所有方面完整的被记录下来并得到批准；包括当需要法规批准时，有必要通过变更途径获得批准。

8 标准制造方法与非标准制造方法

这部分仅和没有采用持续工艺核实验证的工艺相关（参见5.1部分和5.2部分）。

针对本指南的目的，确认一个工艺是否属于非标准工艺，取决于活性物质的性质、药品的性质、实际工艺本身和制造商的生产经验的组合。非标准制造方法可以包括非标准灭菌方法和无菌工艺，或者具有冻干、微囊、某种混合工艺、包衣工艺和其他特殊工艺的关键步骤的工艺。

如下分类认为是非标准产品或者非标准工艺的例子，并且对于这些工艺，生产规模验证数据可能需要在上市批准申请文件中提供，除非另有说明：

——特殊制剂剂型的生产；

——某些新技术和传统工艺的整合；

——（高度认为）包含新技术或者一个已知的确定工艺，或者工艺可能将被复杂化并因而需要特殊关注的特殊工艺；

——非标准灭菌工艺。

另外，在欧盟范围内以前没有被批准的制造工艺类型通常也被认为是非标准工艺。然而应该说明的是，制造商关于制造特殊药品或者使用工艺的本身经验，可能使得某些工艺或者被认为是“非标准的”，或者被排除在外，也就是在申报时不需要提供足够的生产规模工艺验证数据来支持。这种情况需要基于就事论事原则来进行论证，或者根据恰当的药品研发数据，或者参考类似产品。

申请者应该清楚的标明其所采用的生产工艺为标准型还是非标准型，并应提供判断的论证结果。（在人药申报文件的3.2.P.3.5部分，在兽药申请文件的2.B部分），申报文件中所需的资料在5.1部分有详细说明。

8.1 特殊制剂剂型

下面提供的这个产品类型目录不是排他性的，列入的产品可能被认为是特殊产品，目的是举例说明。

——肺部定量吸入制剂，例如：增压定量吸入剂和干粉吸入剂；

——混悬液、乳剂、或者其他液体分散无菌制剂；——缓释制剂；

——低剂量制剂（组分小于等于2%的制剂）；

——其他特殊制剂，例如：基于生物降解聚合物的无菌药泵制剂，脂质体制剂，胶束制剂，纳米粒制剂。

8.2 整合了新技术的传统制药工艺

一种传统工艺是确定的和批准的，例如可以包括这样的活动，即采用湿法制粒压片。然而，在传统工艺中引入一种新的技术，例如：一种制药行业不经常使用的新的烘干技术，基于产品和工艺研发研究的就事论事考虑，可能导致需要进行完整规模的验证数据。

8.3 特定工艺或者已知将被复杂化的确定的工艺

——具有关键步骤的工艺，例如：冻干工艺或者微囊工艺；

——某种工艺，其中的活性物质或者一种关键辅料（例如：润滑剂，包衣剂）理化性质将导致处理困难或者放大困难，或者相关产品在大规模制造时，稳定性存在问题；

——涉及实时放行测试的任何需求的工艺；

——无菌工艺。

8.4 非标准灭菌工艺

——采用湿热最终灭菌工艺，但是灭菌条件不同于药典参考条件；

——采用辐射方法来进行最终灭菌，但是剂量低于25 kGy.

附录1：工艺验证计划

传统的工艺验证

如果生产规模批次的验证数据没有和申请一起提供，推荐使用5.1部分描述的传统工艺验证，下面描述的工艺验证计划应该由申请者提交。应该概括将要进行的生产规模批次的正式工艺验证研究（使用的批次数量应该取决于工艺的变异性，工艺/产品的复杂程度和制造者的经验，但是通常是最少3个连续批次）。

来自这些研究的信息将被药政当局获得用于批准后的核实工作。工艺验证框架应该在上市授权文件中提交，并且应该至少包括如下信息：

——工艺简要描述，包括需要在验证中监控的关键工艺步骤或者关键参数的汇总；

——制剂标准（放行）；

——分析方法的详细描述（作为申报文件的参考）；

——推荐的中控策略和接受标准；

——想要进行的额外测试项目（例如：如果合适的话，包括推荐的接受标准和分析方法验证）；

——取样计划-在哪里取样，什么时候取样，如何取样；

——结果记录和评估的方法细节；

——推荐的时间框架。

完成这个验证框架之后，包含如下信息的一份报告应该由恰当的授权人签字批准，而且可以在检查时提供给检查人员：

——批分析数据；

——检验报告；

——批生产记录；

——异常发现、修改或者变更的报告，还要包括恰当的说明；

——结论：

当获得的结果显示和预期值有显著偏差时，应该立即通知法规当局。在这种情况下，建议应该采取纠正措施，并且关于制造工艺的任何变更，应该通过变更方式在法规方批准之前通知药政当局。

持续工艺核实

假如推荐采用持续工艺核实（正如5.2部分所描述的），应该在最初的商业批次生产中采用额外的监控措施。工艺验证框架应该提供采用额外监控的批次数量的细节信息，要采用的测试/监控类型，适用的接受标准，数据如何被评估。应该描述采用的任何统计模式或者工具。如果采用了连续工艺，应根据工艺的复杂程度，预期的变异性和公司的制造经验说明商业工艺将要考虑验证的阶段。

[1] EMA(Draft).

[2] EMA.

[3] ICH Q8 (R2).

[4] EMA.

[5] EMA.

[6] ICH Q9 .

[7] ICH Q10 .