浅析德国药品监管

梁 毅 柳 飞 周文瑜

（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 210009）

浅析德国药品监管

梁 毅 柳 飞 周文瑜

（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 210009）

目的：借鉴德国药品监管的经验，完善我国的药品监管工作。方法：对德国药品监管的体系与运作进行分析，找到德国在药品监管方面的突出特点。结果与结论：借鉴发达国家药品监管经验，对于完善我国药品监管有非常重要的意义。

德国；药品；风险；信息系统

德国是一个联邦制的国家，整个国家分为联邦、州、地区三级，共有16个州，14 808个地区,总人口数为8 211万。德国是我国药品的主要进口国之一，德国也是我国原料药主要出口国，对德国药品监管进行研究，是非常重要的工作。

1 德国药品的概念

德国将用于人体内或体表起到如下作用的物质或制剂称为药物：

（1）用来治愈、减轻、预防和识别疾病、痛苦、肌体损伤和病状；

（2）用来识别和影响身体的特性、状况、功能和精神状态（诊断用药）；

（3）用来替代由人体产生的有效成分和体液；

（4）用来消灭和无害化处理病原体，寄生虫等。药品分为四类：

（1）新特药类，按德国《药品法》（AMG）第49条规定的处方药的必选药，指具有新成分、新疗效的药物，审查和监管严格，属于副作用的风险评估级别高的药物。

（2）仿制药类，按德国《药品法》第48条规定的处方药的必选药，指使用多年，疗效和副作用基本明确的药物，但是，副作用大者也与新特药类一样进行不良反应报告。

（3）药剂师必备类药，包括非处方药，药品范围广，应用范围大。

（4）非药剂师必备药，比非处方药管理还要松散，可在普通商店中经销，如：药用植物、药茶、口腔及咽部消炎液等[1]。

2 德国药品监管法律法规与机构概况

由于德国是欧盟国家之一，根据协定，德国药品监管的法律法规的制订必须在欧盟药品监管法律法规框架下进行，也就是说德国的《药品法》不得违反《欧盟药品管理条例》的有关规定，《欧盟药品管理条例》和德国《药品法》共同构成德国药品监管的基本法律。

由于德国是联邦制国家，各个州都有立法权，都可以立法对各自州辖区内的药品进行监管，但是各个州、市（县）对药品监管的立法，都必须以《欧盟药品管理条例》和德国《药品法》为准则，都不得违反这两个基本法律的规定或含义。

德国联邦政府和各州政府的药品监管部门对药品、医疗器械的生产和流通实行联合监管。联邦与各州药品监管部门分工明确，各司其职。联邦药品监管部门主要是联邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）和联邦药物和医疗器械管理局（BfArM），联邦疫苗及血清研究所主管血清、疫苗、血液、骨髓与组织制剂，基因工程方法制造的血液成分等药品；医疗器械管理局主管除联邦疫苗及血清研究所监管以外的医疗器械和人用药品，包括新化学药物和新生物制品，其所监管的药品约占德国所有被批准药品的85%。这两个部门都隶属于德国联邦卫生部，但都具有一定的独立性[2]。

3 德国药品的注册管理

根据德国《药品法》的规定，任何药品只有在获得药品注册许可后才能进入市场。德国主管人用药品注册申请的受理机构是联邦药物和医疗器械管理局。

3.1 注册申请人

根据德国《药品法》第9条第2款规定，只有在德国、欧盟或欧共体国家有固定住所的制药企业家（pharmazeutischer Unternehmer）才有资格进行药品注册申请。根据《药品法》第4条第18款规定，制药企业家是指将药品在其名下投放市场的人。根据《药品法》第21条第3款规定，药品注册申请必须由制药企业家提出，制药企业家必须委托一名具有依法经过资格认定的药学技术人员（注册专员），进行药品注册工作，比如负责收集药品副作用方面的信息，并进行分析评估，与当地药品监管部门进行必要的沟通等。制药企业家也必须同时向药厂所在州的药品监管部门申报其申请药品上市许可的申请。如想把在欧盟及欧共体以外生产的药品投放德国市场，必须向联邦药物和医疗器械管理局申请药品进口许可证。

3.2 注册程序

德国的申请药品注册程序有本国程序和欧盟程序，如选择本国程序，该药品获准注册后只能在德国销售；如选择欧盟程序，该药品获准注册后获可在欧盟国家销售。欧盟程序又分集中程序和相互承认程序两种。如选择集中程序，就必须向总部设在伦敦的欧盟药品评审委员会（EMEA）申请注册，批准后便可在欧盟所有成员国销售，值得注意的是，生物技术药品，只能选择集中程序。如选择相互承认程序，药品生产厂商则不必向欧盟药品评审委员会（EMEA）申请注册，向本国药品监管部门提出申请就可以。由于集中程序和相互承认程序，进行注册的时限、文件、方式等不同，制药厂商可以根据自己的实际情况进行选择。

3.3 注册文件

德国药品注册文件要求为CTD格式，也就按申请表要求，填写申请人和药厂有关信息、药品名称、药品成份、化学结构、药理作用、适用范围、禁忌症、副作用、与其它药的相互作用、用量、药品生产工艺简介、服用方式和疗程、包装规格、保质期和保存方法以及药品质量控制方法外，申请市场准入时还需提供以下必备文件：药品生产许可证或进口许可证，药品质量、药理与毒理分析报告及临床试验报告，药品质量、功能和安全可靠性的检验报告。

德国对药品质量、药理和毒理分析报告及临床试验报告的内容和格式均有统一规定。药品注册申请时需提供哪些文件，取决于该药的药理作用是否已经科学论证和实践证明。根据欧盟2003/63号指令，如药品的药理作用已为人所知，且被证明符合“完善建立的药品使用规范”（well established medicinal use），则可引用以前的医学专著代替药理和毒理分析报告及临床试验报告。如申请注册药品的药效在医学史上鲜为人知，则必须提供药理和毒理分析报告及临床试验报告，证明其药效的安全可靠性。BfArM在作出审批决定前将听取由专家组成的注册评审委员会的意见。

药品注册申请，如果按本国程序，有关注册文件必须使用德文。其他程序，则使用英文。

3.4 注册时限与费用

根据德国《药品法》第27条第一款规定，BfArM对选择本国程序的药品注册申请的审批时间为7个月。但鉴于目前药品注册申请数量多，BfArM不能保证在规定期限内完成评审工作。一般而言，审批时间的长短取决于注册申请表及必备文件的质量。如申请注册的药品系对迄今医治不了的疑难杂症有明显疗效的创新药，可申请加快审批手续，BfArM力争在最短时间内审批完毕。在德国，药品注册的有效期为5年。有效期结束3个月前必须申请续展，否则该药将被廉价销售后在两年内禁止上市。每次续展的有效期亦为5年。如对已经获得注册许可的药品做小的变更，需向BfArM申报备案；如系大的变更，则需向BfArM申请，获准后方可实施。另据欧盟2004年第27号关于修改药品注册续展的指令（2004/27/EG），药品注册每5年续展一次的规定将改为5年后自动续展[3]。

根据德国《药品法收费条例》（AMG-KostV），德国对注册含新活性成分的处方药、普通原料药品等，在药品注册活动中都要收取注册费用，如果进行再注册或补充注册等，费用可以根据情况减少或减免。如果选择相互承认程序注册药品，则需在原来注册费用的基础上再加收数额不等的注册费。药品注册许可证续展也需要收费，此外，还有名目繁多的各种费用。如果药品需要进行结构测定或进行必要的临床试验，在德国，药品注册的费用少则几十万欧元，多则几千万欧元。

4 德国药品监管

4.1 药品的广告管理

德国法律对药品分类广告有严格的限制。所有处方药一律禁止向公众作广告宣传，但允许在医药专业杂志上刊登广告。非处方药允许在公共媒体上作广告宣传。各州药品监管部门负责对药品广告的监督，主要审查广告内容是否与上市许可的申请材料一致，是否与药品说明书与标签所陈述的内容保持高度的一致，如果有违背的情况，将受到非常严厉的处罚。

4.2 药品的价格管理

在德国，药品的出厂价格原则上由制药商自行确定，但受联邦卫生与社会保障部及联邦医生和医疗保险机构委员会的监督。制药商一般根据药品的研发费用及其在临床试验和推销阶段所需要的成本，结合药品的销售的价格或利润预期，确定药品的出厂价格。德国《药品价格条例》（AMPreisV）规定了药品在批发和零售及急救服务等中间环节的最高加价幅度。加价幅度取决于药品单价，单价越低，加价幅度越高，但最高不得超过68%。

4.3 药品厂商的监管

德国各州药品监管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次检查。检查一般在正常的营业时间内进行，且不需事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。药品生产企业第一次生产的药品上市后要进行跟踪检验，5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。对药品厂商的检查，分为质量体系的检查，如GMP检查等和药品质量取样检测两个部分，药品质量检测严格按《欧洲药典》规定的项目进行检测，值得一提的是，对植物药的检测比较宽简，主要是检查其微生物情况，对植物药这些成分比较难以确定的药品检测，主要通过半成品的检测进行。

4.4 药物的风险通报与不良反应监测与报告

德国认为，所谓药物风险，就是指药品发生的不良反应、相互作用(交叉反应)、负面报告、抗药性、滥用、错用、依赖性等；药物缺陷：如质量、容器、标识、包装说明书、假冒伪劣等。药品风险分两级，第一级为可指出药品不良反应可能性的风险；第二级为对危害健康有怀疑根据的，即有产生不良反应相当可能性的药品。药品厂商有义务向药品监管部门进行风险通报，药品厂商必须在企业设立药商信息员，药商信息员由药品监管部门备案，如果发生药物风险，药商信息员必须在24小时内向药监部门报告，这种迅速地及时报告药物风险也是药品监管部门检查与监督药品厂商的重要内容药监局主查内容，药品监管部门通过自己建立的信息系统，把药物风险情况在7天内通报各地，实现信息共享和药物风险警示。药品监管部门评估信息后作出处理意见，如撤回，进行动物试验或临床试验等。

5 药品信息系统

德国药品监管活动中一个最具特色的工作就是建立完整的“药品信息系统”(AMIS)。除了药品监管部门、医药工商企业，即使一般社会公众也可以在这个信息系统中检索到有关药品的信息。药品信息系统数据库分为两部分：一是药品信息库及其变更数据信息库 ；二是药物成分信息库，包括药物成分、辅料成分及杂质的数据信息。这些药品（药物）包括已经得到德国药品监管部门的注册许可，或是正在注册或注册和注册许可已被取消。这些药品（药物）的信息包括：药品名，申请号/处理号(ENR)，许可号，申请人，颁发许可日期，变更事项以及有助于确认该药品（药物）的必要信息等。药品信息库的建立和维护由联邦药物和医疗器械管理局（BfArM）、联邦消费者保护和食品安全局以及联邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）共同负责。

除了这个官方数据库以外，还有许多非官方的相关数据库，包括医疗诊治数据库、药物流行病学研究数据库等，这些数据库搜集药品临床使用数据，为上市后药品不良反应的监测和研究提供帮助。由于这些数据库的非官方性质，因此，数据库数据的真实性和有效性以及与相关法律的符合性都在药品监管部门的考量与规范之中。

6 结语

我国与德国虽然相差很大，但是，德国在药品监管方面的成功经验值得我们借鉴。首先，在药品注册中，根据德国联邦药品法（AMG）的规定，在德国申请药品注册可选择本国程序也可以选择欧盟程序，药品生产质量体系规范化工作，既可以执行本国标准也可以执行欧盟（包括欧盟其他成员国）GMP标准，甚至可以执行其他国家如美国或日本等标准。这样，不仅可以提高监管资源的利用效率，也为其他国家产品进入德国提供便利，降低了本国企业或其他国企业的注册等活动成本。

其次，在药品上市前、上市后，药品全部生命周期过程中，强调风险管理。德国十分重视药品生命周期中的风险规划管理，因为，药品监管部门认为药品研究、生产、流通、使用等条件是人为设计的，范围较窄，不能完全反应上市后的实际使用条件。实行药品风险规划，有利于及时发现和控制药物上市后风险。医药企业有责任和义务及时地将在企业运营中获取的有关药品风险报告呈报各级主管人员。根据联邦药品法（AMG）第62条规定，有关的联邦机构必须对药品使用过程中产生的直接或间接的风险进行采集、评估并采取相应的措施。德国包括欧盟对药品风险管理的规定大致分为两个方面，首先对于药品监管机构，其责任是收集药品风险信息，评估信息并采取相应的协调措施，必要时发出药物危险通报，协调企业之间相互通报。其次，对于医药工商企业应制定统一标准机制和工作程序，管理药品风险的信息采集、评估和报告，包括对员工在药品风险管理工作的培训。我国由于生产力发展，以及社会文化发展包括制度设计等诸多原因，医药工商企业对药品风险管理乃至质量管理规范标准等有效的药品风险管理措施认识不清，企业作为药品质量风险防范第一责任人应承担的义务远未得到落实。实践中，大量的药品风险控制都是由政府有关部门包办甚至代替，除了占用了大量的行政资源外，最关键的问题是这样的工作效率很低下。这必须通过全社会各个方面的共同努力来解决问题。

第三，公开透明的药品监管信息体系和运作机制的建立。如上所述，德国建立了完整的药品信息系统，这个无论对于医药工商企业，或者药品监管部门，甚至药品使用和病患者都能非常方便的对有关自己所需要的药品信息进行查阅，不但可以信息共享，提高各自工作效率，还可以提高药品监管的透明度，有效防范药品风险。

[1] 李水福.浅谈德国药品监管[J].中药研究与信息，2005，(2):151.

[2] 邱澄宇.德国食品安全监管给我们的启示[J].中国食品药品监管，2007，(1):67.

[3] 何丽行.论中国食品安全监管法问题与对策——德国经验借鉴[J].中国农业科技导报，2009，(5):301.

Brief Comment of Drug Supervision and Management in Germany

Liang Yi Liu Fei Zhou Wenyu
（China Pharmaceutical University, Nanjing, 210009）

Objective: Referenced with the experiences from drug supervision in Germany, to improve drug supervision in China.Method:By analyzing the system of drug supervision in Germany and its working process, to find the conspicuous features in drug supervision in Germany.Results and conclusion:Referenced with the experiences from drug supervision in Germany has significant meaning in improvement of drug supervision in China.

Germany; drug; risk; information system

R951

A

1008-455X(2012) 03-0028-04

2012-02-07

梁毅（1969－），男，副教授，硕士研究生导师，主要从事药品质量管理与监督的研究和教学工作。

Tel：13951847458 E-mail：ly606@sohu.com