高血压脑出血病理及病理生理研究进展

郑 毅综述，徐学君审校

（1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省成都市第二人民医院 610017）

随着人口老龄化的加剧，患心脑血管疾病的患者人数逐渐增多，高血压脑出血的患者也在逐年上升。高血压脑出血以其严重的危害性和不良的预后一直被人们所关注，根据有关资料统计出血性卒中占全部卒中患者的21%～48%。高血压脑出血常发生于50～70岁，并有年轻化的趋势。发病后1个月内的病死率高达30%～50%，很多存活的患者遗留有严重的偏瘫、失语等后遗症。高血压脑出血是高血压患者因颅内的血管病变、坏死、破裂而引起出血的一种脑血管病，其具体的发病机制尚不清楚，可能与长期高血压导致的脑血管及其周围的脑组织发生的一系列的病理改变有关。随着对高血压脑出血的病理及病理生理等基础研究的深入，将有助于阐明其发病的基础和发病的过程，为治疗预防该病提供帮助。

目前普遍认为高血压脑出血的发生与脑细小血管管壁结构的改变和脑血管内血流动力学的变化有关。

高血压脑出血最常发生在基底节区，高血压脑出血的责任血管多为从基底动脉环和大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉根部发出的中央支。按位置可分为4组:来自大脑前动脉和前交通动脉的前内中央支，来自颈内动脉和大脑中动脉的前外侧中央支（豆纹动脉），来自大脑后动脉和后交通动脉的后内侧中央支及来自大脑后动脉的后外侧中央支。这些血管都有着一些共同的特点，与来源血管几乎垂直，为终动脉，承受的压力较颅内其他类型的颅内血管要大，特别是直接发自颈内动脉和大脑中动脉的豆纹动脉。

1 病理改变

1.1 细动脉硬化改变 一般认为随着时间的推移，人到老年时血管常会发生退变硬化，持续的高血压更易使脑实质内动脉、穿支动脉和毛细血管的管壁承受更多压力发生硬化改变，血管壁出现透明样变等结构上改变，血管壁弹性下降从而削弱血管壁的强度，并使得管腔狭窄。在透明样变、纤维化、钙化等硬化改变中以透明样变最普遍。透明样变光镜下表现为血管壁原有层次结构消失，取而代之的是均质红染的胶原纤维改变。

1.2 细动脉急性坏死性改变，血管周围炎症细胞浸润 在高血压脑出血后12h时脑组织小血管充满炎症细胞和红细胞，血管出现少量浆液性物质渗出；在24h后炎症细胞浸润血管壁，血管周围血浆渗出，星形细胞肿胀、神经元固缩可见点片状出血灶；48h后炎症细胞游离出血管壁，浸润周围脑组织，星形细胞明显肿胀变形、神经元坏死；72h后血肿周围组织大量炎症细胞浸润，神经元坏死，并有部分脑组织液化坏死［1］。在脑出血后血肿和周围组织发生炎症反应并表达多种细胞因子如IL－1、IL－6、TNF－α等，这些细胞因子在脑出血后周围组织损伤的病理过程中具有重要作用。在组织坏死或炎症因子的诱导下细胞间黏附分子1（ICAM－1）在血管内皮细胞表达增加并通过白细胞的CD11／CD18复合物的相互作用诱导白细胞的黏附和浸润［2］。脑出血后出血灶周围组织的炎症反应在最初48h内逐渐加重，这种炎症反应的时间、发展规律与以往的动物实验基本一致，也与脑出血后病灶周围水肿的时间特征相一致［2－3］。

1.3 脑血管粥样硬化 在一部分高血压性脑出血的患者病灶周围组织的血管壁内皮下可见泡沫细胞并含有菱形腔隙的粥样物及纤维增生［1］。长期的高血压水平使患者的血管壁发生相应的病理改变，一般认为高血压时，最先受损的是血管的内皮细胞［4］，导致内皮细胞坏死、脱落、崩解。而位于血管内膜的内弹力层因缺乏内皮细胞的营养和保护，发生退化、变薄、膨出等变化。血管内皮细胞损害，使得单核细胞和脂质能够很容易进入内皮下，而单核细胞在吞噬脂质后转化为泡沫细胞和巨噬细胞，后两者与受损的内皮细胞都分泌刺激平滑肌细胞增殖的生长因子，加上内皮细胞受损后诸如血管收缩和舒张因子分泌减少，导致动脉粥样硬化斑块形成，引起高血压血管壁相关改变［5］。脑细小动脉的外膜主要成分为胶原，长期的高血压状态使胶原变性增厚，韧性降低。在电镜下，可以发现在血管中膜的平滑肌肌丝排列紊乱，胶原成分增多，细胞出现肥大、增殖、变性坏死的改变；在中膜中可出现一般见于外膜的血窦，考虑为高血压过程中血管壁修复重建的结果［6］。所有这些改变使得血管的脆性增高，血管自我调节和主动舒缩功能下降。特别是在血管壁的受力层（内弹力层、中膜平滑肌层）发生变性，导致局部发生弱化甚至断裂，又因血管的自我修复能力，用增生的组织或周围其他组织（血栓、硬化斑组织等）对受力层进行代替修补，但修补的结果是血管壁逐步丧失其正常的自我调节生理功能，脆性增加。

1.4 淀粉样血管病 脑淀粉样血管病也是引起脑出血的一个重要病因，但许多脑淀粉样血管病的患者同时有高血压病史，组织病理证实超过30%的脑淀粉样血管病出血为混合性血管病变，高血压性和脑血管淀粉样变在很多时候是同时存在的［7］。脑淀粉样血管病变好发于老年人，光镜下小动脉管壁在刚果红染色下呈淡红色，管壁增厚，淀粉样蛋白物质沉积于小动脉壁的中膜和外膜，严重时中层弹力层可完全被淀粉样物质代替。由于淀粉样变主要是影响脑叶和软脑膜血管，对穿支血管影响较小，故以此类病变为主的脑出血主要表现为脑叶出血，而不是脑组织深部出血并多成分叶状。脑叶出血继发脑室内出血可能是血管淀粉样病变的一个特征，而且出血易呈多发性和复发性［7］。

1.5 粟粒样微动脉瘤、异常血管团 脑血管壁的结构比较薄弱，血管中层肌细胞少，缺乏外弹力层，动脉外膜不发达，特别是在长期慢性高血压情况下容易造成脑内小动脉壁发生局限性扩张，形成粟粒性微动脉瘤。而不同学者在脑出血研究中报道的发生率也不尽相同。国内的谢方民等［8］通过对高血压脑出血的研究中发现38例稳定型脑出血中有5例（13.16%）出现异常血管团，而在35例不稳定型脑出血中有26例（74.29%）异常血管团，有异常血管团的百分比二者比较差异有统计学意义。

1.6 静脉狭窄 中脑周围非动脉瘤出血与直窦、大脑大静脉狭窄有关［9－10］。

2 病理生理变化

脑出血的3个主要病理生理阶段，即动脉破裂、血肿形成及血肿扩大和周围水肿。一般认为在颅内细小血管管壁发生病理性改变的基础上，血压急剧波动易导致相应血管破裂出血，高达40%的血肿会在破裂后的数小时内扩大。血肿的扩大与血压增高的程度、凝血功能、出血部位（该部位神经纤维密度）和血肿形态有关。有实验用气囊模型模拟脑出血占位效应，发现其周围的组织损伤与注入同等量的血液模型相比明显减轻［11］；运用弥散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）对脑出血的研究发现，血肿周围脑组织的血流速度均值明显下降，但并未到达引起梗死的阈值即10～20mL·100g－1·min－1［12］；这说明仅仅用血肿占位效应并不能完全解释脑出血后第一阶段周围脑组织的水肿和梗死。有定量研究表明，水肿程度与局部脑血容量密切相关，血肿周围的局部血流减少加剧了血肿周围脑组织的继发缺血；水肿的高峰紧接着缺血高峰而出现，但血肿周围水肿不仅源于单一缺血因素，还有多种不利机制参与［13］。1996年 Lee等［14－15］通过向大鼠基底节区注射全血或含有凝血酶的血浆与注入浓缩红细胞及不含凝血酶的血浆作对比研究，发现凝血酶可以诱导脑水肿的产生，随后又证实凝血酶是通过破坏血脑屏障使其渗透性增高加重水肿并对脑细胞有直接破坏作用。近年又发现脑出血后补体系统的激活所致的红细胞溶解和炎症反应对脑水肿也起着重要作用。现在一般认为，脑出血后第一阶段周围组织超早期水肿是流体静力压和血凝块回缩血清渗出液所致；第二阶段与凝血级联反应和凝血酶作用有关；第三阶段是红细胞溶解和血红蛋白释放所致［16］。

高血压脑出血后血肿周围组织的继发损害的病理表现以凋亡为主，国内郭富强等［17］研究表明，氧化还原因子－1（Ref－1）与血肿大小呈显著负相关，与凋亡细胞、Bax蛋白和mRNA的表达呈显著负相关。随着Ref－1的上调，凋亡也逐渐减轻说明Ref－1的表达对于血肿周围组织细胞的凋亡和神经元的保护可能起重要作用［17］。还有研究证实，在高血压脑出血时Bcl－2和p53表达水平同凋亡率呈负相关，同时Bax、Caspase－3的表达与Bax／Bcl－2比率及血肿周围区域的凋亡呈正相关，Bax和Caspase－3加速凋亡，而 Bcl－2和p53抑制凋亡［18］。

另外，Foerch等［19］的研究表明，脑出血后6h血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）浓度明显高于缺血性卒中，认为GFAP是急性脑出血的血清标志物。Nylen等［20］和冯肖亚等［21］的研究认为，血清中的GFAP水平可以反映脑出血量和脑受损的范围和程度，损伤越重、脑组织越多、释放越多，与患者的病情预后密切相关。

相信随着对高血压脑出血病理基础和发病后病理生理变化的研究深入，将有助于制订出更为科学合适的预防和治疗策略。

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