吉西他滨联合顺铂对蒽环类及紫杉类耐药的肺癌的治疗

郑铁桩

肺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤，含蒽环类及紫杉类的化疗方案广泛应用于肺癌的一线治疗［1］，但对上述药物治疗后出现的复发、转移尚无公认的标准替代方案。我科自2010年10月至2011年10月应用国产吉西他滨联合顺铂治疗含蒽环类及紫杉类药物化疗后出现的复发、转移晚期非小细胞肺癌48例。

材料与方法

1.临床资料

全组48例患者，年龄37～75岁，中位年龄56岁;48例患者均未进行过手术，单个或多个部位转移者分别为21例和12例;软组织、淋巴结转移者6例，肝转移6例，肝、脑转移2例，骨转移1例;单用蒽环类化疗方案者30例，同时用蒽环类和紫杉类方案者18例，每例患者化疗4个周期，且距离最后一次化疗时间至少4周以上。

2.入选标准

(1)病理组织学或细胞学检查证实的非小细胞肺癌;(2)接受两个或两个以上周期含蒽环类和(或)紫杉类方案(如CAF、TP方案等)治疗无效或失败;(3)肿瘤有可评价的客观指标;(4)年龄≤75岁，KPS≥75分，预计生存期＞4个月;(5)肝肾功能、血常规、心电图正常。

3.治疗方法

吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司)1000mg/m2，静脉滴注，第 1、8 天;顺铂 20mg/m2，静脉滴注，第1～5天，同时适量水化，21天为1个周期;每个病例至少用2个周期，2个周期后进行疗效评价。化疗前常规应用恩丹西酮针、地塞米松针及法莫替丁针止吐。

4.疗效评价

疗效评价按 WHO评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率为CR+PR。不良反应按WHO抗癌药物不良反应标准分为0～Ⅳ度。疾病进展时间(time to progression，TTP):指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期:从化疗开始到死亡或末次随访时间。

5.统计方法

数据统计分析软件采用SPSS10.0卡方检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.客观疗效

全组病例共完成192个周期，中位周期数8个。48例可评价患者中，CR6例，PR28例，SD10例，PD4例，总有效率68%。曾用蒽环类方案者有效率为43%，曾用蒽环类+紫杉类方案者有效率为45%，差异无显著性(P＞0.05)。软组织、淋巴结转移者疗效较好，内脏转移者次之，而脑转移、骨转移者疗效最差。中位 TTP为8个月，中位生存期为19个月。

2.毒副反应

主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少Ⅲ～Ⅳ度发生率分别为14.71%、8.82%和 14.71%，Ⅳ度血小板减少1例;恶心呕吐Ⅰ～Ⅱ度发生率为35.29%，无Ⅲ～Ⅳ度毒副反应发生。

讨 论

吉西他滨(gemcitabine)是细胞周期特异性药，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期。文献报道吉西他滨治疗非小细胞肺癌一线单药总有效率为41%，对蒽环类和紫杉类耐药的转移性肺癌有效率为30.0%［2］。顺铂治疗肺癌有效率为23% ～48%，当其与其它化疗药物联合时可克服肿瘤对其的耐药性。体外实验证实，吉西他滨与顺铂联合对多种培养的人肿瘤细胞有高度抗肿瘤协同作用，且其能抑制顺铂导致的DNA损伤的修复［3］。临床研究报道，吉西他滨联合顺铂作为二线或三线治疗非小细胞肺癌的方案，缓解率为28% ～65%，治疗蒽环类/紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌有效率为53%［1］。本组研究结果总有效率为61%，与上述结果相似，低于一线治疗疗效，这与本组病例均经二、三线、多疗程治疗有关。

根据影响化疗疗效的因素来分析:本组中既往单用蒽环类治疗失败者疗效(55.0%)高于蒽环类+紫杉类治疗失败者(35.71%)，这与肿瘤细胞耐药程度有关。有研究表明，初治肺癌标本中多药耐药相关蛋白(MRP)有不同程度(50% ～70%)表达，而在复发转移肺癌中，多药物多疗程化疗后耐药程度更严重。转移部位:文献报道，软组织转移者比骨转移疗效好，内脏转移者疗效最差，中枢神经系统受累特别凶险［5］。本组治疗效果与文献报道基本一致，淋巴结、软组织转移者疗效最高53%，内脏转移者次之43%，脑及骨转移者最差。

本方案主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为8.82%和14.71%，这与患者已行多程化疗、骨髓造血功能低下有关，但未出现活动性出血。上述反应经用粒细胞集落刺激因子、白介素-11治疗均恢复正常;胃肠道反应中恶心呕吐较常见，经用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松针及法莫替丁针相应治疗，不影响化疗的正常进行。本组患者中位生存期19个月，中位TTP8个月，说明吉西他滨与顺铂联合能有效地控制肿瘤生长、延长部分患者的生存期。

1 蒋国梁.现代临床肿瘤学［M］.上海:上海科学技术文献出版，2000，264.

2 王春芳，潘丹红，万坤，等.单药吉西他滨(泽菲)治疗老年非小细胞肺癌疗效观察［J］.中国中医药咨讯，2011，3(22):83.

3 Bergman AM，Ruiz van Haperen VW，Veerman G，et al.Synergistic interaction between cisplatin and gemcitabine in vitro［J］.Clin Cancer Res.1996;2(3):521-530.

4 蒋顺，谭逢仕.吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察［J］.中国医药指南，2012，10(2):197-198.

5 张海波.对转移性肺癌诊断与治疗的分析与研究［J］.吉林医学，2011，32(36):7776.