利尿剂在高血压治疗中的应用

朱纯贵

(江苏省姜堰市蒋垛镇仲院卫生院 225500)

近半个世纪以来，利尿剂一直在高血压的治疗中占有重要地位，长期的临床实践显示，利尿剂在小剂量应用时不良反应少，较为安全，对多数高血压患者有效，且不易产生耐药性，可单独作为首选药治疗轻度高血压，也可与其他药物合用治疗中度及重度高血压。美国JNC－VII(2003年)主张无合并症的高血压病人，以利尿剂作为首选药物。利尿剂种类较多，其中噻嗪类利尿剂以其作用缓和、作用时间长和不良反应较少的优点而最为常用。

1 利尿剂的作用机制及副作用

1.1 利尿剂的降压机制 不仅仅是通过利尿来排钠，减少血容量，使心输出量降低而降压，其降压作用主要是通过使血管平滑肌Na+含量降低，减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。

初始应用利尿剂时，利尿剂的降压作用是通过利尿排Na+，增加尿Na+排出，减少血容量，减少细胞外容量及心肌排出量来达到降压的目的。但在服药6～8wk后，患者的血容量、细胞外容量及心排血量已无明显变化，此时利尿剂降压作用不是通过利尿排钠作用，而是通过Na+在血管平滑肌中的含量，导致细胞内Ca2+浓度下降，致外周血管扩张而降压。

目前研究表明利尿剂还可通过抑制碳酸酐酶的活性使血管平滑肌钾通道开放，通过细胞内外K+的交换，使细胞膜电位超极化，同时部分关闭电压依赖性Ca2+通道，从而使血管平滑肌松弛，血压下降。此外研究还表明利尿剂还可以下调AT1受体数量，起到心脏保护及降压作用。

1.2 利尿剂副作用 利尿剂具有良好的降压效果，但又可能引起代谢障碍，如何处理这一矛盾关键在于灵活、合理地应用利尿剂。噻嗪类利尿剂会引起血钾降低，与保钾利尿剂搭配，或者与ACE抑制剂、ARB合用，都能防止血钾的减少，必要时还可以采取补钾措施。噻嗪类利尿剂会影响糖代谢，而吲哒帕胺则不会引起糖代谢紊乱。利尿剂对脂肪代谢的影响也一直受到人们的关注，但缺乏循证医学的验证。利尿剂并不是血脂异常患者的绝对禁忌药物，小剂量的利尿剂不会引起高血压患者血脂的严重紊乱。利尿剂对人体代谢最严重的影响在于引起高尿酸血症和尿酸排出减少，主要原因是噻嗪类利尿剂可竞争性抑制尿酸的分泌排出。在尿酸升高的高血压患者中不宜应用利尿剂，而在尿酸得到控制时可以小剂量使用。

总之，要全面分析利尿剂的不良反应，权衡利弊、合理应用，才能充分发挥利尿剂在高血压治疗中的重要作用。

2 利尿剂在联合降压治疗中的重要地位

美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会2003年发表的第七次报告(简称JNC7)列出的国外常用复方降压制剂组成，两种成分中必含噻嗪类利尿剂。

2003年欧洲高血压治疗指南提出六角形的联合用药配伍中，可见除两种联合外，若要选用三种降压药物能成为实线(比较肯定的协同)，框架组合的三角形都必须包括利尿剂。已知噻嗪类利尿剂在长期降压使用中具有利尿以外的持续扩血管降压作用，在利尿剂中已成为联合用药的基础。因此，曾经对顽固性高血压的定义为:必须包括利尿剂在内的足量的三种或三种以上不同作用机理的药物治疗，未达到目标血压(＜140/90mmHg)。从六角形的联合用药配伍中，可见六大类药中，利尿剂的联合用药除与a受体组滞剂尚为虚线(不肯定的协同)，与其他四类药物均有肯定的协同作用。过去，曾对CCB与噻嗪类利尿剂使用有疑议，近5年来，从一些设计良好的多中心临床研究已证实它们有协同降压作用，例如一项对93例轻中度高血压病人服用双氢吡啶类CCB氨氯地平8周(5～10mg/d)，其中 29%效果不佳，加服DCT25mgQ.D血压下降幅度由13.5±15.8/11.2±8mmHg，降到15±17.9/11.8 ±8.9mmHg，证实单一用药无效时，合用可增强收缩压下降，另一项非双氢吡啶类CCB地尔硫卓与利尿剂使用研究，服用 HCT:12.5mg，6.5mg;地尔硫卓:60mg、90mg、120mg，单用HCT有效率50%、单用地尔硫卓为57%、将两药合用并调整剂量有效率为75%。

保钾与排钾利尿剂合用，不但对消低血钾还有协同的降压疗效，如:HCT与醛固酮拮抗剂依普利酮合用，收缩压与舒张压均有进一步下降，尤其是收缩压降幅由单用的23.8mmHg提高到28.7 mmHg(P＜0.05)。在联合降压治疗中，当病人有高尿酸血症或低血钾，尤其有高尿酸血症时，不适合选用塞嗪类利尿剂，可先试用新型长效襻利尿剂托拉塞米，若仍出现血尿酸升高，则只能选择四种药物(不含利尿剂)的组合，即β阻滞剂+a阻滞剂+ACEI+CCB，必要时加服中枢性降压药。

因此，循证医学及临床应用均证实对轻中度高血压病人，可以首选一种降压药物治疗，因为有效率可达到60%左右，对无效者再加其它药。现在国内常用的复方降压制剂，如:复降片，降压“0”号、珍菊降压片、复方卡托普利片等均含有HCT，但是，由于高血压病人对降压药个体反应差别很大，因此，不能千篇一律地应用固定组合的复方制剂，治疗中常需具体分析不同的病人病理生理状况进行“个体化”治疗。

3 利尿剂在高血压治疗中的临床应用

利尿剂的降压作用一直得到人们的公认。一些大规模临床试验(如SHEP、STOP等)的结果证明，利尿剂的降压效果是肯定的，对老年人、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者效果更加明显。在对多个临床试验的分析中显示，与其他的降压药相比，利尿剂对收缩压(SBP)的平均降压幅度略低，对舒张压(DBP)的降压幅度优于α受体阻滞剂和β受体阻滞剂，与肾上腺素能受体激动剂(ARB)相似，但低于ACE抑制剂和钙通道阻滞剂(CCB)。

3.1 老年患者的降压治疗在老年患者的降压治疗中应首选使用利尿剂和钙拮抗剂，目前研究表明利尿剂明显降低心脑血管意外，其次是利尿剂和血管紧张素受体拮抗剂。

老年人使用利尿剂容易发生低钠血症、低钾血症。据有关资料统计，每5名使用利尿剂的老年人中便有一人产生低钠血症，而这种严重的副作用可使老年人更加衰弱，发生体位性头晕、低血压、意识模糊、暂时性轻度偏瘫、跌倒和惊厥等。老年人使用利尿剂还可发生低钾血症，其发生率为5%。一旦发生低血钾，轻则乏力、腹胀、心跳加快，重则可发生危及生命的心律失常。对于心功能衰竭而在服用强心药的老年人，低血钾症还能加重强心甙类药物的心毒性，而发生洋地黄类药物中毒，严重影响老年人的康复。

3.2 糖尿病患者的降压治疗糖尿病患者的降压治疗中利尿剂不应作为首选，虽然利尿剂可以减少心血管疾病事件和对脑卒中有益，但利尿剂长期大剂量使用可以引起脂代谢异常;同时β－阻滞剂也有同样作用，故糖尿病患者在特殊情况下(主要是糖尿病肾病患者)单独使用利尿剂或利尿剂和用β－阻滞剂时特别注意血糖情况。根据JNC7，糖尿病合并高血压的降压达标应为＜130/80mmHg。同年，欧洲公布的高血压指南指出，若有肾功能受损，有蛋白尿，达标降压应为＜125/75mmHg。

糖尿病患者，由于胰岛素抵抗和心脏功能受损，可致人体潴盐潴水。JNC7选用降压药的推荐强适应症中糖尿病降压就有噻嗪类利尿剂。欧洲高血压指南建议合理联合用药，利尿剂能很好地与其他降压药合用。糖尿病降压要达到上述目标，应用一个降压药是很困难的。JNC7中又强调，若考虑选用两种降压药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。

美国肾病基金会糖尿病高血压工作组2002年推荐的降压方案如附表，明确指出选用噻嗪类利尿剂的情况，而且还可应用β－阻滞剂。

糖尿病人选用小剂量噻嗪类利尿剂(一般为12.5mg/日)，对糖脂代谢并无明显妨碍。而降压最重要的是血压达标，只有有效降压才谈得上预防高血压的心血管事件问题。噻嗪类利尿剂价廉、效佳，只要无禁忌症，与各类降压药合用是很合理的。

3.3 心脑血管疾病冠心病合并有高血压患者首选β－阻滞剂或长作用钙拮抗剂或ACEI，多种药物治疗建议合并利尿剂;高血压患者合并心力衰竭在多种药物治疗首行合并使用利尿剂，有利于降低心血管事件;脑血管病包括脑卒中和一过性脑缺血发作(TIA)中利尿剂也作为首先合并使用药物，特别吲哒帕胺治疗脑血管病患者是有益的，可减少脑卒中再发危险。

利尿剂作为传统高血压治疗药物，其在高血压治疗的作用往往被忽视，近年来从JNC7到2007年欧洲高血压诊疗指南中利尿剂重要地位一再确认。现在大量研究资料肯定了利尿剂减少心血管疾病事件、对脑卒中有益、对于减缓骨质疏松的脱矿质有作用。但利尿剂本身存在副作用，特别大剂量使用可引起糖代谢及脂代谢异常、水、电解质紊乱，必须根据患者个体情况选用合理药物治疗，个体化小剂量使用以及合并使用。合并合理使用利尿剂可以减少利尿剂的副作用，如噻嗪类利尿剂和β－阻滞剂合用使两者引起的代谢异常更明显，但是如果再合并使用小剂量保钾利尿剂，则可预防糖耐量异常以及降低噻嗪类利尿剂所致低钾血症和糖尿病的发生率。

4 结语

综上所述，随着循证医学发展，大量临床证据表明，利尿剂的平稳、安全、廉价的降压作用无用置疑，结合我国现阶段的实际情况，加强利尿剂在高血压治疗中的应用及研究具有特殊的现实意义。