复发性自然流产的病因研究进展

2012-08-15王永霞

中国全科医学 2012年26期

王永霞

复发性自然流产一般指一对夫妇发生2次或2次以上流产。据报道，复发性自然流产的发生率为0.4% ～1.0%，占所有流产的15% ～20%［1］。其发病机制比较复杂，由多原因造成，包括解剖异常、内分泌异常、染色体异常、生殖道感染、免疫因素及不明原因等，其中原因不明者约占40%。现对其病因做一综述。

1 染色体异常

染色体异常是自然流产最常见的原因，且流产发生越早，胚胎染色体异常的概率越高。早期流产特别是孕龄不足6～8周者有50% ～60%染色体异常［2］，自然流产患者应该做胚胎染色体及夫妻外周血染色体核型分析。若每次流产均由于胚胎染色体异常所导致，这提示流产的病因与配子的质量有关。许多学者极力主张在第一次不明原因流产、畸形、死胎之后应立即做染色体检查，包括夫妇双方和胎儿，以早期排除染色体异常因素，正确指导婚育。

染色体异常包括数量异常及结构异常。在流产胚胎染色体异常中，以数量异常为多见。数量上的异常可分为非整倍体及多倍体，其中染色体三体占首位。结构上的异常主要是染色体易位、嵌合体等，染色体缺失、倒置及重叠等也有报道。

复发性自然流产夫妇有一方为易位携带者时，再次流产概率明显增加。平衡易位无遗传物质丢失，一般不影响胚胎发育，平衡易位携带者表型多正常，但在配子形成过程中，其中1种为完全正常的合子，子代正常;1种为平衡易位携带的合子，从理论上讲，可形成18种不同合子。一般来说由此发育的个体表型正常，但同样会造成生育畸形或者流产。其余16种合子，或为部分缺失，或为部分重复，而分别表现为流产、死胎及畸形，均无法成活［3］。不平衡易位携带者，在生殖减数分裂的过程中，可发生染色体的缺失或重复，与正常配子结合后，子代可完全或部分形成三体或单体。多数不能存活，从而导致流产、畸形、死胎等［4］。

染色体臂间倒位是在配子形成中同源染色体节段相互配对的规律，在第一次减数分裂中形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子，1种具有正常染色体、1种具有倒位染色体、其余两种均带有部分重复和缺失的染色体。臂内倒位节段的长短关系到子代胚胎的存活。其倒位片段越短，则重复和缺失的部分越大，其配子和合子正常发育的可能性越小，临床表现为婚后不育、月经期延长、早期流产及死胎的可能性越高，分娩出畸形儿的可能性越低;若倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短，其配子和合子正常发育的可能性越大，则娩出畸形儿的可能性越高［5］。

另一种导致胚胎早期死亡的原因是单基因突变或DNA丢失，父母双方染色体核型常正常，因合子致死基因突变而流产。DNA缺失的研究报道某些基因缺失，可导致胚胎水肿及死亡［6－7］。

2 解剖因素

解剖因素包括子宫因素、宫颈功能不全等。据文献报道，有8%～15%的复发性自然流产妇女与子宫畸形有关［8］，如纵隔子宫、单角子宫、双角子宫、双子宫等，或合并子宫肌瘤、宫腔粘连、子宫功能不全等，主要由于宫腔狭小、血运不足或宫腔内环境不良影响孕囊的着床发育引起流产，多发生于孕中期。宫颈功能不全是导致中晚期流产的主要原因，在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，由于解剖上的缺陷，随妊娠进展子宫增大，宫腔压力增高。多数患者在妊娠晚期出现无痛性宫颈管消退、宫口扩张、羊膜囊突出、胎膜早破，最终发生流产。宫颈环扎术是目前治疗宫颈功能不全的常用方法。因此，主张在妊娠前常规进行妇检及B超等常规检查，及时发现、纠正生殖器的异常。

3 免疫功能异常

近年来，随着免疫学的迅速发展，已发现部分原因不明的复发性自然流产可能与免疫因素有关［9］。免疫功能导致流产可分为两种，即自身免疫型和同种免疫型。

自身免疫型:通常可以从患者体内检查出各种自身抗体，主要是抗磷脂抗体。抗磷脂抗体是一组自身免疫性抗体，包括狼疮抗凝因子及抗心磷脂抗体等，其引起习惯性流产的机制可能为:抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致血小板集聚、血栓形成。同时可直接造成血管内皮细胞损伤，加剧血栓形成，使胎盘循环发生局部血栓栓塞、胎盘梗死、胎死宫内，导致流产。临床观察表明，抗磷脂抗体阳性患者若不予以治疗，其自然流产的发生率为15%～ 20%［10］。

同种免疫型:妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列适应性变化，表现出免疫耐受，不发生排斥反应，使妊娠得以继续。目前所知在这一免疫调节过程中，滋养细胞人类白细胞相关抗原G(HLA－G抗原)表达可能有重要作用。据报道，在习惯性流产妇女中，几乎一半存在抗精子抗体，并且抗精子抗体与女方的HLA位点相关［11］。

母婴血型抗原不相容，也是免疫因素之一。血型不合包括ABO及Rh血型不合，以ABO血型不合为主，胎儿细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原，当经胎盘进入母体循环时，可刺激母体产生抗体，造成同种免疫反应，直接影响胚胎发育，导致流产发生［12］。

4 感染因素

有些生殖道感染被认为是早期流产的原因之一。子宫内膜感染导致孕卵不能着床或引起配子染色体畸变而致流产，能引起反复流产的病原体常持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接导致胚胎死亡或通过炎症反应使胚胎死亡［13］。病原体感染后，子宫内膜因淋巴细胞和巨噬细胞浸润而发生慢性炎症反应，这种慢性潜在性感染对子宫内膜产生有害的炎症反应、免疫系统活动及产生的抗病原体细胞因子，可损害生长中的胚胎或干扰胚胎植入，也可能干扰母体免疫系统保护胚胎的调节机制而导致自然流产。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎膜与蜕膜融合，封闭通道成为屏障，另外随着妊娠的进展，羊水的抗感染能力也逐步增强，感染机会减少［14］。感染的病原体主要有以下几种。

4.1 沙眼衣原体、人支原体沙眼衣原体、人支原体是引起早期自然流产的主要病原体。流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率较高，血清学上也支持支原体与流产有关。其机制是其感染产生的子宫内膜炎症反应，免疫系统活动及产生抗沙眼衣原体细胞因子干扰胚胎植入及母体免疫系统保护胚胎的调节机制所致，而人支原体能使染色体断裂［15］。

4.2 弓形虫、病毒感染弓形虫感染引起的流产是散发的，与习惯性流产的关系尚未完全证明。巨细胞病毒、人微小病毒B19(HPVB19)均可通过胎盘导致胚胎或胎儿感染，主要侵袭心血管系统及神经系统引起胚胎发育异常，最终导致死亡、流产。风疹病毒感染者流产的发生率较高，人免疫缺陷病毒感染与流产密切相关。

4.3 梅毒螺旋体过去认为梅毒螺旋体在妊娠18周以前不会通过胎盘导致胚胎或胎儿感染，近年来此说法已被否定，因为不少学者报道在8～9周的流产物中找到梅毒螺旋体。如果孕妇的梅毒未治疗，其胎儿一部分流产，一部分成为死胎，其余的则为早产及新生儿先天性梅毒。

5 内分泌因素

胚胎着床及其继续发育依赖于内分泌系统彼此协调，任何一个环节失常都可致流产。而内分泌因素由于黄体功能不全、甲状腺素功能异常、泌乳素升高、多囊卵巢等常可影响丘脑－垂体－卵巢轴的功能导致妊娠黄体功能异常，从而引起早期流产，占23% ～67%［16］。

高浓度孕酮可阻止子宫收缩，使妊娠子宫保持相对静止状态，孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。有人发现在复发性自然流产中多囊卵巢发生率高达58%，其中56%的患者黄体生成素 (LH)呈高分泌状态［17］，卵泡刺激素 (FSH)水平偏低是流产的原因。这种FSH的不足可能与促黄体激素释放激素 (LHRH)分泌异常有关，因LHRH的脉冲频率增加，使LH脉冲频率增加，FSH分泌减少。FSH是卵泡成熟不可缺少的激素，其释放与黄体功能也有密切关系。在黄体期有缺陷的月经周期中常可发现FSH水平偏低。卵泡中期的FSH分泌不足，导致卵泡成熟不充分，即使足量的LH也不能使黄体功能正常，造成黄体缺陷，故FSH偏低是流产发生的原因。近年研究发现，表现为FSH升高的卵巢贮备下降也可在反复流产中起作用［18－19］。

子宫内膜异位症患者反复流产发生率显著增加，平均为33%。机制可能为子宫内膜异位症患者前列腺素合成及代谢异常，子宫内膜及腺腔液中前列腺素增加，影响孕卵植入及早期胚胎发育。相关文献报道，45%～67%的子宫内膜异位症患者合并黄体功能不全。对反复流产合并黄体功能不全患者的治疗，应先改善卵巢功能，增加雌激素的分泌，或先补充外源性雌激素，提高子宫内膜组织中的受体含量，改善内膜的反应性，才能使孕激素发挥生理效应，保证子宫内膜正常发育成蜕膜，避免发生再次流产。子宫内膜异位症腹腔液巨噬细胞增加，分泌大量细胞因子，影响孕卵植入及胚胎发育。糖尿病胰岛素依赖型与反复流产关系密切，主要是糖尿病导致血管病变，子宫血运不良、胚胎发育受阻。

6 环境因素

在人类的生活、工作环境中，不可避免地要接触一些有害因素，这些因素超过一定限度，必然对机体产生不良影响［20］，已知致流产的环境因素是多种多样的，如汞、镉、铅、砷等环境毒性物质，物理因素如X射线、微波、超声波等，都能增加流产的危险性。精神心理因素也可导致流产［21］。

7 其他因素

经过对复发性流产进行系统评估，大约有70%可能发现病因，其他则是原因不明的［22］。近年来国内外研究认为习惯性流产的妇女具有血栓形成倾向，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向称为易栓症，也称血栓前状态。这种状态不一定发生血栓性疾病，但可引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低形成高凝状态。有资料表明，臀位患者底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成，可能是促使胎儿死亡的重要原因之一［23］。易栓症的发病因素有遗传性和获得性。这些异常能直接导致胎盘组织出现血栓倾向，胎盘纤维沉着导致胎盘梗死灶，最终导致胚胎死亡，发生自然流产。

有学者研究发现，微量元素对流产有一定影响。经过检测头发微量元素，发现反复流产者发锌值均低于正常对照组，差异有显著性，经过随访、补锌后能正常分娩。在环境医学中，头发微量元素与机体内含量有平衡关系，实验已证明，锌参与DNA、RNA聚合酶等酶系的合成，对氨基酸蛋白的合成，机体的生长发育起着重要的作用。

综上，复发性自然流产是多种因素引起的，因此临床医生对于每例复发性流产患者都应进行全面检查，从中找出流产的原因，进行针对性治疗，以期达到满意的效果。

1 罗丽兰.不孕与不育［M］.北京:人民卫生出版社，1998:286.

2 张无珍，彭倩.母儿ABO血型不合的中西医结合治疗［J］.湖北中医杂志，1994，16(2):8.

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6 张洲，师娟子，邢俊平，等.复发性流产与精液常规参数、精子畸形率和DNA完整性的相关性［J］.第三军医大学学报，2010，32(16):23－25.

7 马芳芳，王厚照，周友泉，等.不明原因复发性流产与精子DNA完整性的关系［J］.中国优生与遗传杂志，2012(7):33－36.

8 裘法祖，武忠弼，吴在德.生殖免疫学［M］.武汉:湖北科学技术出版社，1998:75.

9 黄琳，陈建明，黄丽娟.复发性流产淋巴细胞免疫治疗前后再次妊娠保胎的临床观察［J］.吉林医学，2012(5):24－26.

10 Wu S.Obstetrical antiphospholipid syndrome［J］.Semin Reprod Med，2006，24(1):40－53.