脾功能与冠状动脉病变的关系

吴鹏韬，杨 娜，刘 梅，李顺宝，吴 庚，郭冬梅，詹艳梅，谢灵燕，俞 虹，杨树茂

自弗来明翰研究提出“危险因素”概念以来，现已发现心血管病的主要病理改变——动脉粥样硬化的危险因素有近300种，其中最主要的危险因素有十种：年龄、性别、遗传史、高血压、高血脂、吸烟、糖尿病、缺少运动、肥胖和精神压力，但仍有30%～35%的病因尚未明确[1]。冠心病（CHD）尚与炎症、免疫具有密切关系。而无论高脂血症、炎症还是感染，其致粥样硬化发生的过程都是个免疫反应的过程。

脾作为机体最大最重要的免疫器官，长期以来未得到足够的重视，甚至在长达400年的时间里，脾切除术一直作为脾外伤、血液造血系统疾病、脾本身疾病等的常规术式。然而伴随着脾脏的切除，人们观察到，患者感染的风险甚至脾脏切除术后凶险性感染（OPSI）明显增加、血管栓塞或血栓形成危险增加[2]。随着对脾的研究不断深入，脾除了具有重要的免疫功能外，在调节脂质代谢、影响血液流变学也具有重要作用。鉴于脾与冠状动脉疾病在以上方面的联系，不能排除二者具有某种程度的关系，有必要对这种关系进行研究探讨。目前国内外尚未有脾功能与冠状动脉疾病的相关报道。现将脾与冠状动脉疾病的共同联系之处进行综述。

1 脾脏的生理功能

1.1 免疫功能 脾脏是人体最大的淋巴器官，它具有非特异性细胞免疫及体液免疫、特异性细胞免疫及免疫功能。脾脏含有丰富的T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，还含有一定量的K细胞、NK细胞和LAK细胞；可产生Tuftsin（促吞噬肤）、多种补体成分、抗体、免疫核糖核酸（iRNA），P因子（备解素）和内源性细胞毒因子。这些免疫物质可发挥滤过、吞噬、产生抗体和免疫调节作用。

1.2 造血、储血功能 在胚胎时期，特别是在最初的（2～5）个月时，脾脏是最主要的造血器官，可产生各种血细胞。5个月以后，脾生成红细胞的能力逐渐减弱，逐渐产生淋巴细胞和单核细胞。但某些疾病状态下，如胎儿成红细胞增多症或骨髓造血功能严重受损时，脾脏可重新生产红细胞。人类脾脏内的静脉窦和脾髓可储存150 mL～200mL血液，在大量失血/剧烈运动等情况下，交感神经兴奋，脾内储存的血可重新进入血循环，以满足生理及应激状态下的机体需要。

1.3 滤血、毁血功能 脾脏是一个重要的血液滤过器，有重要的血液滤过功能，在人体扮演着人体“清道夫”的角色。脾脏不仅可清除血液循环中的病原体颗粒异物，还能清除机体衰老的血细胞（特别是红细胞），一保持血液系统的净化。

1.4 分泌功能 脾脏还有一定的内分泌调节功能，可分泌特夫素（Tuftsin）、蛋白激素、激素银子和激素受体。其中Tuftsin不但具有抗感染及抗肿瘤免疫功能，而且具有组织因子样作用和组胺样调节作用及抗伤害、止痛作用。

1.5 影响血液流变学 临床观察到，脾切除后全血黏度及血浆黏度都长期持续增高，血小板急骤增高，凝血因子增加，抗凝活性减低。血液长期处于高凝状态，易于诱发血栓形成。

1.6 调节血脂代谢 脾脏不但是脂质代谢的蓄积池，还对脂质代谢具有调节作用。动物实验发现，脾切除的大鼠血清三酰甘油、胆固醇水平较未行脾切除的大鼠水平明显增高，而高密度脂蛋白胆固醇水平则低于未行脾切除的大鼠。提示脾脏在脂质代谢中具有一定作用。Aviram等[3]研究发现，脾功能亢进的患者行脾切除后，原有的低胆固醇血症则消失。而脾外伤行脾切除后，血液胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高。肝脏脂类代谢肯定受到脾脏释放的某种因子的调控；当脾被切除后，肝脏失去脾脏的调控作用，而使其低密度脂蛋白的合成增加，胆固醇从肝脏向周围组织的转运加快，当超过细胞对胆固醇的代谢和利用时，则形成了临床上的高胆固醇血症。脾功能亢进可增加胆固醇的分解代谢，使血胆固醇保持在较低水平。而脾外伤行脾切除后，血液胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高。

2 脾与冠状动脉疾病的联系

2.1 冠心病与炎症、感染及糖尿病的关系 无论炎症、感染还是糖尿病，其致病机制均与免疫有关，脾在其中起着重要作用。动脉粥样硬化（AS）是一种炎症性疾病[4]，炎症反应致动脉粥样硬化的过程实质是免疫反应的过程。脾作为人体最大的免疫器官，是免疫反应的主要场所。脾脏由红髓和白髓组成。红髓除可破坏老化和损伤的细胞外，还参与血液颗粒的过滤及血液携带抗原的吞噬。白髓是体液免疫和免疫记忆的主要场所，它富含多种具有免疫功能的细胞。其中T细胞可释放多种淋巴因子，共同清除抗原异物，发挥特异性细胞免疫的作用。B细胞在抗原刺激下转化为浆细胞，产生免疫球蛋白，起到免疫监护和抗感染的作用。CD40作为活化T细胞及B细胞或单核细胞表达的黏附分子，在动脉粥样硬化进程中具有重要作用。有研究发现在人类主动脉粥样斑块内CD40/CD40配体同时表达，CD40配体通过诱导免疫活性细胞的黏附作用、T细胞免疫反应、化学趋化因子的生成、细胞外基质的降解、促凝物质的产生等一系列效应促进动脉粥样硬化的形成或并发症的产生[5]。脾脏内的巨噬细胞和淋巴细胞在机体的炎症和抗感染过程中还可合成多种促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子，参与炎症反应的调节。促炎症细胞因子包括：IL－1型细胞因子（IL－1α、IL－1β）、IFN－γ、IL－12、TNF－α。抗炎症细胞因子包括：IL－1受体拮抗剂、可溶性IL－1Ⅱ型受体、可溶性TNF受体P55（Ⅰ）型和P75（Ⅱ）型、糖蛋白－130信使细胞因子（IL－6、IL－11、白细胞抑制因子、Oncostatin M、Cilaryneutrotrophic fadtor和 Cadiotropin、IL－10、IL－4、IL－13）。在动脉粥样硬化斑块中，目前已发现多种炎性因子及标志物，包括白细胞介素－6（IL－6）、肿瘤坏死因子（TNF－α）及C－反应蛋白（CRP）、P选择素（P－selectin）等，这些炎性标记物水平的升高与CHD发生的危险显著相关。CRP可激活补体，诱导细胞黏附因子和组织因子的表达，与动脉粥样硬化形成和发展有较强的相关性。IL－6在炎性反应中起着核心调节作用，是炎症免疫反应的重要介质，是冠心病的一个重要的危险因子，对远期心血管事件具有预测价值。IL－6还可能与 ACS发生、发展有密切关系[5]。血管内皮细胞及平滑肌均可分泌IL－6，IL－6可诱导肝脏产生急性期蛋白（如CRP）和血浆纤维蛋白原，促进血栓的形成，并可增强白细胞和心肌细胞的黏附作用，作用于血管壁引发血管壁损伤，加重心肌细胞的损伤[6]，导致动脉粥样硬化的发生、发展。同时发现，IL－6与不稳定斑块密切相关，可以进一步使血管内皮的活性氧簇（ROS）生成增多，氧自由基激发氧化应激，引发血管内皮功能失调，加速动脉硬化[7]。IL－6及其他炎症介质还可使更多炎症细胞在粥样斑块破裂处聚集并释放基质金属蛋白酶，水解动脉粥样斑块外纤维帽，导致斑块易损。

感染是近年来冠心病发病危险因素的研究热点之一，其致动脉粥样硬化作用同样与免疫反应有关。20世纪70年代首先发现，禽类疱疹病毒感染可导致鸡的动脉产生类似动脉硬化样病变，而且该病毒体外试验感染血管平滑肌后可引起脂质聚集[8，9]。此后研究发现，人类动脉硬化还与巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型和2型、肺炎衣原体、幽门螺杆菌、甲型肝炎病毒等病原感染有关，人血管粥样硬化斑块曾发现支原体、巨细胞病毒及肝炎病毒等病原体[10－12]。这些病原体可感染血管内皮细胞、单核细胞，后者到达受损血管内皮细胞，单核细胞进入组织后演变为巨噬细胞，并在血管内皮细胞中表达病原体的基因，促进各种细胞因子产生、化学和分子改变、氧化物的产生、增强对LDL的摄取、减少前列环素产生和增加血栓素、肿瘤坏死因子、白细胞介素－6、黏附因子、纤溶酶原激活抑制因子等的表达等一系列改变，从而促进动脉硬化病变形成和增加血栓形成的机会[13，14]。而且有些病原体由于含有与宿主蛋白肽同源序列，可诱发免疫反应，致血管内皮损伤，并通过释放毒素及热休克蛋白诱发及加剧血管原位免疫反应，导致粥样斑块形成[15]。由此可见这些病原体可通过直接感染血管内皮细胞，及激活循环和局部组织的细胞因子、免疫炎症中介机制参与动脉硬化的发生和发展过程。脾脏一方面通过巨噬细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞吞噬或杀伤病原体。这一作用在其自身分泌的特夫素作用下得以进一步加强，从而发挥强大的抗感染作用。另一方面，脾可使免疫功能影响病原体所致的免疫反应。

糖尿病作为冠心病的独立危险因素，其致动脉粥样硬化机制同样与免疫应答有关。在高血糖状态下，大分子物质可被修饰形成高级糖基化终产物，并与内皮细胞表面相应受体结合，使得内皮细胞在受到损伤后免疫应答过程中释放炎性细胞因子的能力增强，同时高血糖可以增强反应性氧及羰基基团的氧化损伤作用，从而加剧了粥样斑块形成[16]。

2.2 高脂血症 冠心病的重要危险因素之一，而脂质代谢受脾脏功能调节。高脂血症致动脉粥样硬化实质也是一免疫应答反应。低密度脂蛋白在浓度升高时，通过穿胞作用滞留于血管内皮层，并被氧化修饰形成脂过氧化物、磷脂化合物及碳基脂化合物。这些脂类分子可诱导巨噬细胞及血管壁细胞产生细胞黏附分子、化学因子及炎症介质，损伤血管内皮，激活损伤－应答过程。此外脂蛋白脱辅基后的蛋白部分被修饰具有自身抗原性，激活T细胞及抗原特异性免疫反应，使得炎性细胞在粥样斑块原位聚集，加剧脂类聚集、内皮功能异常及平滑肌增生，加速了粥样硬化的形成[17]。脾脏在脂质代谢过程中具有重要作用，它不但是脂质代谢的蓄积池，还能影响脂质代谢。动物实验发现，脾切除的大鼠血清三酰甘油、胆固醇水平较未行脾切除的大鼠水平明显增高，而高密度脂蛋白胆固醇水平则低于未行脾切除的大鼠。提示脾脏在脂质代谢中具有一定作用。Aviram等[3]认为脾切除是日后发生动脉粥样硬化的危险因素。Fatouros等[18]在动物实验中证实，脾切除可诱发脂质代谢紊乱。可见脾脏对脂质代谢具有调控作用，但其具体机制目前尚不明确，可能通过其网状内皮系统吞噬功能的正常发挥，或对肝脏脂质代谢功能进行正常调控等实现的[18]。

2.3 血液流变学 血液流变学异常是老年冠心病患者常见的病变，其程度与冠心病的严重程度密切相关[19]。健康人随年龄增高，血液黏度及血液凝固性增高。许多健康老年人在患冠心病之前，血液流变及细胞流变指标即可出现异常，血液存在着高凝状态。全血黏度取决于所含的红细胞，血浆黏度则取决于血浆中所含的蛋白质含量。血液流变学同样受到脾功能的影响。脾切除后全血黏度及血浆黏度都长期持续增高，血小板急剧增高，凝血因子增加，抗凝活性减低。血液长期处于高凝状态，易于诱发血栓形成。

3 总 结

脾为机体最大、最重要的免疫器官，脾除具有免疫功能外，尚具有造血、储血、滤血、毁血、分泌功能、影响血液流变学、调节脂质代谢等多种功能。在免疫反应、血液流变学、脂质代谢等方面，脾与冠状动脉病变具有密切联系。其在冠心病的发生、发展中扮演着何种角色，其功能与冠状动脉病变程度有何关系值得我们去研究探索。

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