肾移植术后肺部感染的用药方案优化及药学监护

蔡 晶 迟德彪

（1.南方医院药学部 广东 广州 510515；2.南方医科大学药学院 广东 广州 510515）

肾移植后感染是术后最主要的并发症， 常见于呼吸系统，具有病原种类繁多、病情发展快,死亡率高,病原体检测困难等特点，也是肾移植患者的主要死因。 该类患者在应用免疫抑制剂的基础上，通常需要联合应用多种抗感染、营养支持及激素类药物，如何优化治疗方案来控制感染并防止器官移植后排斥反应的发生，是临床十分关注的问题,也是临床药师参与临床实践进行药学监护的重点。

1 肾移植术后肺部感染的特点

肾移植术后肺部感染的病原菌，关注抗微生物药物选择肾移植术后患者肺部感染的病原菌，因肾移植术后不同时期免疫抑制剂的用法用量以及患者免疫功能状态的不同有所差异。 肾移植术后患者肺部感染临床症状常不典型，多伴有发热、咳嗽、胸闷、气促等症状，起病急、发展快、死亡率高。 肾移植术后易感菌与时间的关系可以分为3 个阶段：第一阶段为术后第1 个月，第二阶段为术后2-6 月，第三阶段为术后6个月以后，分别以院内获得性感染、机会性感染和社区获得性感染的常见病原菌为主[1]。

2 肾移植术后肺部感染治疗方案的制定

肾移植术后肺部感染病原体常见为细菌、真菌、病毒、结核分枝杆菌、卡氏肺孢子虫等，革兰阴性菌感染多见，双重及混合感染也占相当比例[2]。 一般来说，针对移植后不同时期感染的可能致病菌不同，可经验性给予广谱抗生素，尽可能履盖相关病原菌， 待病情得到有效控制后再采取降阶梯治疗，或者根据病原学结果及时调整抗感染治疗方案。 并合理进行免疫调节治疗，同时给予全身支持及对症治疗。

治疗药物的合理应用：

2.1 抗生素的选择

在病原体未明确之前， 可根据患者症状体征的特点，结合当地社区或院内感染的常见菌种， 给予广谱抗生素治疗，联用多种抗感染药物 （如： 抗细菌+抗病毒+抗真菌+抗寄生虫）。 ①抗细菌：最好选择具有协同作用的广谱抗菌药物联用,以二联为宜。 有学者认为, 在肾移植后重症肺部感染的治疗中,抗生素按降阶梯应用,可显著降低肾移植术后重症肺部感染患者的病死率,大大优于从窄谱到广谱应用抗生素[3]。 ②抗病毒：在治疗过程中,需重视巨细胞病毒感染的可能,明确诊断后可选用更昔洛韦或膦甲酸钠。③抗真菌：多见白色念珠菌和曲霉菌感染,可选用氟康唑、伏立康唑等进行治疗,疗效较好。④抗寄生虫：本病的发病多与器官移植术后有关,应予以充分重视。在治疗中,可选用复方磺胺甲唑。对于结核的治疗,因为抗结核药物副作用较大，应在明确诊断后再进行抗结核治疗为宜。

2.2 免疫调节剂的使用

肾移植术后的严重肺部感染其主要诱因为免疫抑制过度导致,常用的免疫抑制剂有环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等。 免疫抑制剂的血药浓度对肾移植术后患者至关重要，若血药浓度偏低，会造成宿主对移植物的排异反应增加，降低移植肾的存活时间；浓度偏高，不仅增加了免疫抑制剂的不良反应，还会导致继发感染风险的增加。 在积极抗感染的同时调整免疫抑制剂的使用是有效的治疗方案。 根据病情的需要并结合患者的病情和各项检验指标来调整用药剂量,减少甚至停用免疫抑制剂, 并同时对免疫抑制剂进行定期血药浓度监测,保证这些药物的合理、安全应用。 资料[4]显示,肾移植术后1 个月内环孢素A 的谷浓度250-400ng/mL，1-3 个月200-350ng/mL，3-6 个月180-300ng/mL，6-12 个月100-200ng/mL，1-2 年100-150ng/mL，2 年以上90-150ng/mL[5]。 当环孢素A 的血药谷浓度处于合理水平时,既能有效控制肺部感染,又能极大限度地减少排斥反应的发生,避免移植肾的部分损害。 另外， 在感染初期可选用大剂量免疫球蛋白（100-250mg/kg/d）静脉注射作为辅助治疗,对改善患者免疫抑制过度的状况、阻止病情进一步发展、降低重症肺部感染的发生率和死亡率有一定的疗效[5]。

2.3 糖皮质激素的应用

在抗感染初期使用适量的泼尼松龙减轻炎症反应和肺泡渗出有效；治疗后期对抑制纤维母细胞增生和肉芽组织形成、减轻肺间质纤维化亦有效果。 同时,使用泼尼松龙还对抑制移植肾的排异反应有协同作用。 如肺孢子虫感染时，可使用泼尼松口服80mg/d，连用5d 后减量至40mg/d 维持,根据临床表现再减量至20mg/d,连用11 天，或给与等效剂量静脉制剂[6]。

2.4 营养支持及对症治疗

在肾移植术后感染治疗中, 应重视水、 电解质和酸碱平衡,给予充分的营养支持,并可用白蛋白等药物纠正低蛋白血症,促进患者的康复。

3 肾移植术后肺部感染患者的药学监护要点

3.1 血药浓度监测

全血中免疫抑制剂的治疗含量的范围并非固定，对免疫抑制剂的个体差异、患者病情状态的多样性，移植的类型、移植后时间等诸多因素， 最终决定不同患者的最佳浓度不一。单独的血药浓度结果不能作为改变治疗方案的唯一指标，在进行治疗方案调整之前还应进一步结合患者的手术情况、用药情况、肝肾功能、血象、免疫功能及尿量等指标综合判断分析。 因此，作为临床药师不能根据TDM 结果发放只有监测结果的报告单，而是详细询问病史、手术时间、用药史尤其是合并用药情况，并参照临床其他检验指标来制定个体化给药方案，指导患者安全用药。

3.2 关注潜在的药物相互作用及不良反应

①肾移植并发肺部感染患者应用的免疫抑制剂主要经细胞色素酶CYP3A4 代谢， 而抗感染药物多为细胞色素CYP450 酶诱导剂（如利福平等）或CYP450 酶抑制剂（如氟康唑、伏立康唑等），因此该类患者是发生药物相互作用的高危人群，肾移植术后肺部感染患者合并用药时，应结合药物的不同特点，有针对性调整给药方案。 ②在应用糖皮质激素时,应注意消化道溃疡的发生,合理给予抑酸剂和胃黏膜保护剂。③在感染治疗过程中大量用药,会加重肝脏的负担,尤其是本身有肝脏基础病变的患者,可给予护肝药辅助治疗。④肾移植术后感染治疗应用的抗生素品种多,疗程也较长,易引起二重感染和菌群失调, 可给予双歧杆菌活菌制剂等调节肠道菌群剂。

3.3 减少药物对移植肾的损害

对于肾移植术后肺部感染患者来说，如何有效地控制感染并保护移植肾的功能是非常重要的。 除了确定免疫抑制剂的最佳使用剂量，避免其浓度过高或过低，还需关注合并用药对移植肾的损害。 该类患者应尽量避免使用有肾毒性的药物如：氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、环丙沙星、甲氧苄胺嘧啶等。 确有应用指征时，需评估患者肾功能，参考治疗指南及临床经验进行剂量调整。

实践证明， 临床药师参与个体化给药方案设计工作，须具备一系列相关药学知识与实践经验，正确理解检验指标与治疗效果之间的关系，从而协助临床医生设计并调整有效的治疗方案。 肾移植患者具有病情复杂、用药种类繁多、肝肾功能受损、免疫功能低下等特点，在临床实践过程中，临床药师应向患者介绍相关用药知识，确保患者严格按照医嘱服用免疫抑制剂，不可随意停药、减量或改用其他药物，提高患者服药依从性。 因此，临床药师开展个体化给药工作，为患者提供安全、有效、经济、合理的药物治疗方案，具有十分重要的意义。S

［1］R Ram, KV Dakshina Murty, N Prasad. Time table of infections after renal transplantation-South Indian experience [J]. Indian J Nephrol,2005, 15（Suppl 2）： S14-S21.

［2］LinharesMM, GonzalezAM,Trivino TV, et al1Simultaneous pancreaskidney transplantation： infectious complications andmicrobiological aspects[J]. Transplant Proc, 2004,36（4）： 9801.

［3］董永超.肾移植术后重症肺部感染两种治疗方案的比较[J].西北国防医学杂志，2004，25（2）：122.

［4］伍锟，李远明，张金彦.肾移植术后肺部感染者环孢霉素浓度的调节[J].实用预防医学，2003，10（4）：557.

［5］翁国斌，唐莉，姜继光.免疫球蛋白在肾移植后肺部感染治疗中的辅助作用[J].中华器官移植杂志，2003，24（3）：148.

［6］ 中华人民共和国卫生部. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则[Z].2011：74.