第3代头孢菌素致血液系统不良反应文献分析

李楚倩，周陈西，刘孟娟，王 增

(浙江省肿瘤医院药剂科，浙江 杭州 310022)

头孢类抗菌药物诞生于20世纪70年代，属繁殖期杀菌剂，与静止期杀菌药联合使用能起到协同作用。因其对多种β－内酰胺酶稳定，适用于产酶菌株所致感染，故临床使用广泛。近年来其血液系统不良反应(ADR)时有报道，主要是以第3代头孢菌素所致的凝血功能障碍或出血为主。笔者对2001年至2011年公开发表文献中第3代头孢菌素相关的ADR报道进行回顾性分析，旨在探讨其规律及特点，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“头孢菌素”为关键词，登录万方数据库和维普资讯网以及中国医院数字图书馆(CHKD)，检索2001年至2011年期间有关第3代头孢菌素文献，再分别以“凝血”“血液”“出血”“血小板”“白细胞”“贫血”“血细胞”“血尿”“粒细胞”“不良反应”为题名，二次检索有关头孢类药物ADR报道的文献，逐一打开全文，剔除重复、超量使用及病例记录不详多于两项的报道。共检索出符合条件的文献145篇，涉及病例数197例。按照国家药品不良反应监测中心制订的不良反应判断标准，获取文献中各种数据，将其输入计算机，用Excel软件进行数据处理。对文献中ADR涉及的患者基本资料，如年龄、性别以及药品种类和用药情况、ADR发生时间、临床表现及转归情况等进行分类统计。

2 结果

2.1 一般情况

性别及年龄分布:197例中，男116例(58.88%)，女81例(41.12%)，男女之比为 1.4 ∶1。年龄跨度为 19 d～100 岁，其中0～20岁30例，21～44岁44例，45～65岁48例，65岁以上75例。以45岁以上中老年人居多，占比62.44%。

原患疾病情况:原患疾病以肺部感染为主，56例，占比28.43%;慢性支气管炎29例;围手术期及其他预防感染24例;上呼吸道感染19例;泌尿系感染13例;创伤感染7例;发热6例;术后感染5例;扁桃体炎5例;胆囊炎5例;急性胃肠炎3例;皮肤感染3例;中耳炎2例;急性咽喉炎2例;腹膜炎2例;伤寒2例;肺心病2例;脑膜炎2例;腹水感染2例;其他8例(SARS、关节腔感染、急性上颌窦炎、镰状细胞贫血、淋巴结炎、慢性肾盂炎、盆腔炎、肛周疼痛各1例)。合并高血压、糖尿病8例，肾功能不全5例，肝功能异常1例。

既往史:头孢类药物用药史11例，过敏史3例;青霉素过敏史7例;其他药物过敏史4例;无药物过敏史18例;未注明过敏史165例。血液系统不良反应史13例，其中头孢类药物致血液系统不良反应史8例;无溃疡病史11例;否认有贫血、出血史27例，无血小板减少史5例，无血液病史3例。

2.2 用药情况

以用药途径引起ADR中，静脉滴注占165例(83.76%)，静脉注射16例，口服12例，肌肉注射4例。单一用药引起ADR 124例;联合用药引起ADR 73例，其中联合抗菌药物27例，联合鱼腥草2例，与华法令合用3例，联合穿琥宁1例，联合其他药物40例。不同品种抗菌药物序贯使用19例，治疗过程中出现ADR症状仍继续使用的37例，改用β－内酰胺类抗菌药物16例。

2.3 ADR严重程度与关联性评价

按照《药品不良反应报告和监测工作手册》中的相关技术要求，对ADR进行严重程度分级，其中重度47例(23.86%)，死亡9 例;中度 127 例(64.47%)，轻度 23 例(11.68%)。根据药物与ADR的关联性，评价为:肯定 17例(8.63%)，很可能 174例(88.32%)，可能 6 例(3.05%)。

2.4 ADR类型与涉及药品

197例血液系统ADR，以凝血功能障碍或出血为主，溶血性贫血次之，其后为白细胞(WBC)减少。其他血液系统ADR为白细胞异常、全血细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白降低、再生障碍性贫血及急性造血停滞等，见表1。197例ADR报道涉及第3代头孢菌素8个品种，包括头孢哌酮及其制剂(114例，57.87%)，头孢三嗪(47 例，23.86%)，头孢噻肟(22 例，11.17%)，头孢他啶(5 例，2.54%)，头孢唑肟(4 例，2.03%)，头孢地嗪(2 例，1.02%)，头孢匹胺(2 例，1.02%)，头孢替坦(1 例，0.51%)共8 个品种。

2.5 ADR 发生时间

除1例未记录发生时间外，其余196例ADR中，出现最早的为头孢哌酮钠首次滴注2 min后出现过敏性休克合并急性血小板减少性紫癜症。最迟的为后遗效应，即间断性应用头孢哌酮17 d后，予停药14 d(距首次用药31 d)时，出现凝血功能障碍而引起子宫出血。197例ADR中以用药后1～3 d出现的ADR报道例数最多，为70例，构成比35.53%。详见表2。

2.6 ADR 临床表现

197例ADR均有血液学的异常改变，包括外周血象、骨髓象的改变。凝血功能障碍或出血、溶血性贫血、急性造血停滞均可引起出血，共88例(44.67%)，以消化道出血和皮下出血为主。头孢菌素所致血液系统ADR临床表现见表3。

表1 不良反应临床表现与涉及药品

表2 头孢菌素类药物致ADR时间分布

2.7 转归

3例使用头孢哌酮舒巴坦后出现凝血功能障碍引起消化道出血，后死于呼吸循环衰竭;2例使用头孢哌酮舒巴坦后出现血小板减少，死于肺出血和多脏器衰竭;1例使用头孢地嗪后并发急性剥脱性皮炎和急性再生障碍性贫血，最终死于颅内出血;3例使用头孢三嗪后出现严重溶血性贫血、急性肾功能衰竭，抢救无效死亡;除9例死亡外，其余188例经过停药，及时对症治疗，不良反应症状逐渐消失至痊愈。

3 讨论

本调查显示，第3代头孢菌素类可致血液系统不良反应。从表1可知，应用第3代头孢菌素引发的血液系统不良反应以凝血功能障碍或出血和溶血性贫血为主，其中头孢哌酮及其制剂引发凝血功能障碍或出血报道率最高[1]。头孢哌酮结构中具有N－甲基硫代四唑基团，此基团在体内代谢会消耗维生素K[2]。且头孢哌酮主要经胆道排泄，使肠道正常菌群受抑制，影响维生素K吸收，使凝血因子合成受阻，可引起维生素K依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍，出现明显的出血或出血倾向[3]。调查显示，本组197例报道中，有44.7%的病例可发生出血，且有7例死亡。老年患者由于身体衰弱，营养不良，可增加凝血障碍的危险。因此临床应用时需密切观察患者病情变化，定期监测血小板计数、凝血酶原时间等，慎与抗凝、抗血小板药物合用，围手术期患者及有消化道溃疡史者应尽量避免使用。

表3 头孢菌素所致ADR临床表现

本调查发现，静脉给药诱发的ADR比例最高，占比83.76%。从表2可知，第3代头孢菌素所致血液不良反应主要发生在用药后1～7 d，因此在应用第3代头孢菌素时，应特别注意观察患者1周内血象的变化，一旦发现三系中有一系减少，即予以停用，及时处理，以免 ADR加重危及患者生命。另外，大剂量且长时间用药引发的不良反应亦不容忽视，本组中大于10 d后仍有8.1%ADR发生。因此，临床治疗重度感染，确实需要大剂量应用头孢菌素时，尤其在疗程长时，更应动态监测出血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间，可同时每周2次给予维生素K1肌肉注射或静脉滴注。一旦发生出血，则在停止用头孢类药物的同时，加大剂量应用维生素K1，如果出血量大，可予输新鲜血。因其中有多种凝血因子，有利于止血，并及时补充维生素K。

调查的197例在应用第3代头孢菌素过程中，出现血液不良反应未引起医生注意或重视，再次应用出现严重不良反应的有37例，占18.78%。出现ADR后，改用 Β－内酰胺类抗生素的16例。在患者应用第3代头孢菌素时，应密切注意临床表现，发现问题及时停药和处理。另有头孢菌素血液不良反应史的8例，再次应用ADR出现时间缩短。提示临床在制订用药方案时，应详细询问患者疾病史、用药史及不良反应史。

溶血性贫血在血液系统不良反应中排第2位，其往往起病急、来势猛。表 1显示，在出现的 ADR中，溶血性贫血占19.8%，且有3名患者抢救无效死亡。第3代头孢菌素类抗菌药物引起的免疫性溶血性贫血，是由药物与自身免疫系统相互作用导致的获得性溶血性贫血。其作用机制主要为药物的吸附作用、药物依赖性抗体的产生及自身免疫诱导作用[4]。从表1可知，头孢三嗪更易诱发溶血，因此在使用头孢3代，特别是头孢三嗪时应保持高度警惕，一旦患者在静脉输液过程中出现寒战、面色苍白、高热症状时，在考虑输液反应，同时注意观察其尿色及贫血症状，警惕溶血性贫血的可能，并及时处理以免导致严重后果[5]。

[1]段丽芳，张卫星.头孢哌酮/舒巴坦致血小板减少2例[J].中国感染与化疗杂志，2008，8(4):313 －314.

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[3]孙玉萍.头孢菌素类抗生素的发展及临床应用中的不良反应[J].现代中西医结合杂志，2002，11(6):579.

[4]周 凡，刘丽梅，刘彦琴，等.自身免疫性溶血性贫血的临床分析[J].中国误诊学杂志，2006，6(1):63.

[5]叶建红.头孢三嗪致免疫性溶血性贫血1例[J].中国误诊学杂志，2006，6(12):2445.