异甘草酸镁联合胸腺肽α1治疗药物诱导自身免疫性肝炎的临床研究

张国顺，尚 华，高宝霞，李志婷，张爱新，刘海英，闫 杰，刘玉玲

1.河北联合大学附属医院消化内科，河北唐山063000;2.唐山市传染病医院;3.河北联合大学附属开滦医院

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种由于机体自身免疫系统攻击肝组织而产生的慢性进展性肝炎。诱发AIH的环境因素有病毒、毒素及药物等。由药物触发自身免疫反应而引起的肝细胞损伤，即为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DAIH)。但长期以来，AIH的发生被认为与遗传有关［1-2］。药物的诱发作用一直未受到重视，过去由于临床认识及技术水平不足等原因，部分药物诱导自身免疫性肝炎的患者得不到及时正确的治疗而延误了病情。本研究总结分析了三家医院(河北联合大学附属医院、唐山市传染病医院、河北联合大学附属开滦医院)近5年来住院及门诊治疗的86例药物诱导自身免疫性肝炎病例，希望从中积累治疗经验，为临床诊治提供一种有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 86例均为2006年7月－2011年6月门诊和住院的患者。药物性肝炎的诊断方法符合Marin药物性损害的诊断标准［3］。同时符合国际自身免疫性肝炎小组1999年修订的AIH诊断标准及评分标准，治疗前评分≥12分为确诊［4］或肝活检组织学符合AIH的表现。排除标准:同时感染或重叠感染人免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV)、甲型肝类病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)者;同时存在酒精性肝病等其他肝病者;疑有肝癌者;妊娠或哺乳期妇女。86例患者中，男35例，女51例，年龄37～54岁，平均年龄(47.2±12.3)岁，按照就诊前后顺序随机分成A组27例，B组31例，C组28例。3组患者肝功各项指标均具有可比性。

1.2 治疗方法 A组:给予保肝、降酶、退黄及对症支持等传统治疗［多烯磷脂酰胆碱(肝得健)、复方益肝灵等］，治疗4周;B组在传统治疗基础上给予异甘草酸镁注射液(商品名为天晴甘美，江苏正大天晴制药股份有限公司)150 mg，用5%葡萄糖注射液250 mL稀释后静脉滴注，1次/d，治疗4周;C组在传统治疗和异甘草酸镁注射液治疗基础上，采用胸腺肽α1(海南双成药业有限公司生产)1.6 ng皮下注射，每周2次，共治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能观察:治疗前、治疗2周和4周时，用日本日立公司7060型全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、白蛋白、球蛋白、血糖及胆固醇等。试剂为北京中生北控生物科技股份有限公司生化试剂。

1.3.2 肝纤维化指标:采用放射免疫法，试剂由北京北方生物技术研究所生产，观察指标分别为透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)。HA正常值为0～100 ng/mL，PcⅢ正常参考值为0～120 ng/mL，LN 正常参考值为48.0 ～135.3 ng/mL。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差表示，三组间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能比较 A组患者治疗4周后肝功能指标好转，但与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。B组患者治疗后肝功能指标好转，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，血清球蛋白水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。C组患者肝功能指标、血清球蛋白水平下降程度均优于A组和B组(P＜0.01)。与 A组比较，治疗4周后 B组及 C组TBIL、ALT及AST水平均降低(P＜0.01);与B组比较，治疗4周后C组ALT、GLB水平均明显降低(P＜0.01，见表 1)。

表1 3组治疗前后肝功能的改变(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

表1 3组治疗前后肝功能的改变(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

与A组比较，＊P＜0.01;与B组比较，△P＜0.01

组别 例数 TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)GLB(g/L)治疗前 2周 4周 治疗前 2周 4周 治疗前 2周 4周 治疗前 2周 4周A 组 27 74.6±39.5 73.2±41.3 62.1±30.2 232±97 215±93 148±72 117±71 95±64 97±71 65±37 67±34 81±35 B 组 31 68.5±41.8 59.7±38.7 37.4±19.7＊245±101 147±58 87±34＊ 109±69 74±39 67±27＊ 67±38 59±31 58±29 C 组 28 70.4±42.1 36.7±23.1＊△26.8±15.4＊238±112 59±44＊△ 52±29＊ 121±67＊△ 58±21＊△ 48±31＊ 71±35 48±26 44±23＊△

2.2 肝纤维化指标比较 A组患者治疗后血清肝纤维化指标下降，但与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。B组患者治疗后血清肝纤维化指标与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。C组患者血清肝纤维化指标下降程度均优于A组和B组(P＜0.01)。与 A组比较，治疗4周后B组、C组 HA、PC及LN水平明显降低(P＜0.01);与B组比较，治疗2周后C组HA、PC及LN水平明显降低，差异具有显著性(P＜0.01);治疗4周后各指标降低但无明显差异(见表2)。

表2 3组患者治疗前后肝纤维化指标比较(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

表2 3组患者治疗前后肝纤维化指标比较(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

与 A 组比较，＊P ＜0.01;与 B 组比较，△P ＜0.01

组别 例数 HA(μg/L)PC(μg/L)LN(μg/L)治疗前 2周 4周 治疗前 2周 4周 治疗前 2周 4周A 组 27 231.2 ±105.6 223.4 ±101.7 198.6 ±110.2 241.7 ±97.6 258.6 ±105.3 241.8 ±112.4 159.8 ±72.4 161.3 ±77.8 164.8 ±83.5 B 组 31 235.6 ±98.7 212.3 ±86.9 141.8 ±73.1＊ 238.7 ±92.8 215.3 ±96.4 169.2 ±69.1＊ 161.7 ±81.2 135.8 ±78.1 121.6 ±65.4＊C 组 28 223.4 ±101.4＊△121.3 ±62.3＊△112.3 ±56.8＊ 217.6 ±89.6 151.5 ±69.8＊△128.4 ±56.5＊ 163.4 ±71.6 103.6 ±34.5＊△ 98.7 ±37.6＊

2.3 不良反应 治疗期间患者异甘草酸镁注射液保肝治疗和胸腺肽α1调节免疫治疗耐受性良好，胸腺肽α1治疗的患者有2例一过性皮疹，无患者因不良反应而终止治疗。

3 讨论

DAIH的发病机制目前尚不清楚，可能与个体因素和药物因素有关。肝组织学改变与AIH一致，表现为汇管区和小叶炎症、碎屑样坏死、桥样坏死、浆细胞和淋巴细胞浸润。相当一部分患者有不同程度的肝纤维化。药物诱导的自身免疫性肝炎常可见到汇管区嗜酸性粒细胞浸润，但没有嗜酸性粒细胞浸润并不能排除药物的作用［5］。

异甘草酸镁(天晴甘美)是甘草酸制剂的第四代产品，为国家一类新药。研究发现，异甘草酸镁能显著降低四氯化碳(CCl4)引起慢性肝损伤大鼠血清转氨酶(ALT、AST)、透明质酸(HA)以及血浆一氧化氮(NO)、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量，呈剂量依赖性，且可减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度［6］，对大鼠肝星状细胞增殖有明显的抑制作用［7］，对D-氨基半乳糖诱导的小鼠急性肝损伤具有良好的保护作用［8］。异甘草酸镁能明显阻止D-氨基半乳糖(Cal)中毒后引起的血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，促进肝细胞再生作用，疗效明显优于天然甘草酸。异甘草酸镁中的有效成分是单一18α异构体甘草酸，含量超过99%，静脉注射后药物的分布较为迅速，分布半衰期为(1.46±0.35)h，消除速度慢，清除半衰期为(23.95±4.72)h，起效快，真正做到1次/d给药;药物纯度高，可避免由非活性异构体所引起的不良反应，比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性［9］。目前已有报道其对慢性乙型肝炎及药物性肝损害疗效及安全性明显优于其他甘草甜素类药物［10-11］。因此，作为单一的18-异构体甘草酸药物，异甘草酸镁具有更强的抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜等多重药理作用，肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官［12］。

胸腺激素制剂具有“双向”免疫调节作用［13-14］。胸腺肽α1是人工合成的由28个氨基酸组成的高纯度多肽［15］，是胸腺激素中最具有免疫活性的精华，可调节机体免疫能力，促进细胞毒性T淋巴细胞及自然杀伤细胞的分化与成熟。并促进病毒感染细胞表达病毒抗原，提高B细胞抗体分泌能力，因此特异改善细胞免疫、体液免疫功能、有效杀灭病毒、促进肝细胞恢复［16］。

治疗期间患者耐受性良好，无患者因不良反应而终止治疗，异甘草酸镁联合胸腺肽α1治疗药物诱导自身免疫性肝炎取得了较好的疗效，应用安全，值得临床推广。考虑到部分疗效不佳的患者，可根据病情及时采用免疫抑制剂，以预防和减少重型DAIH的发生，保证安全用药。

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