英夫利昔治疗溃疡性结肠炎临床疗效的荟萃分析

夏 璐，王正廷，李晓露，冯燕君，程吉华，戴 欣，刘慧黎，钟 捷

上海交通大学附属瑞金医院消化科，上海200025

溃疡性结肠炎(ulcerative colotis，UC)是一种局限于结肠黏膜层及黏膜下层的慢性非特异性炎症性疾病，严重影响患者生活质量并有一定癌变率。西方国家UC发病率较稳定，最高可达19/10万人口［1］。近年来随着生活方式的变化，我国发病率有逐年升高的趋势。

欧美的多中心研究显示规律的IFX治疗可有效地维持病情缓解，促进肠黏膜溃疡愈合及瘘管闭合，降低IBD患者住院时间、手术切除率和复发率，尤其是活动性、中至重度、伴有瘘管形成或糖皮质激素治疗无效者［2-5］。根据美国FDA关于IFX的报道，IFX主要适用于慢性难治性的UC［6］，它可以减少上述患者的临床症状和体征，诱导和维持缓解，一定程度上可以减少激素的用量或完全停用激素治疗。

但目前对于UC的临床研究仍较少，一些问题包括最佳疗程、最佳剂量的确定，以及药物长期使用的疗效和安全性、合并用药的指征、预测疗效等均无充分依据。本论文旨在通过对IFX治疗UC的疗效及安全性进行荟萃分析，为临床实践提供证据，为今后UC的药物治疗提出更合理的方案。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Medline(1980年1月-2010年1月)、Embase(1980年1月 -2010年1月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(1990年第1季度-2010年第1季度)、万方数据库及中文科技期刊数据库。

我们还手工检索了(截止2010年1月)相关会议论文集如欧洲胃肠病学周会、DDW，并查找相关的参考文献。

1.2 研究对象 (1)纳入标准:① 目的为研究IFX治疗UC疗效及安全性的文献。②设计类型为随机对照研究。研究起始时，队列内人群为确诊UC。③纳入试验的语种限制为中文及英文。(2)排除标准:①试验前1～2周内接受过其他生物学疗法治疗。②伴有其他胃肠道疾病患者(如溃疡、肿瘤等器质性病变)。③伴有全身性疾病，如心肌炎、糖尿病、自身免疫性疾病等。④已知对IFX过敏者。⑤哺乳期或妊娠期妇女。

1.3 结果判断指标 本研究采用Rutgeerts推荐的临床活动指数［7］(clinical activity index，CAI)。治疗评估中，凡是CAI下降50%，认为治疗有效。IFX的安全性通过药物不良反应进行评价。

1.4 治疗分组 以治疗时间长短分组，治疗时间＜8周者，纳入短期治疗组;治疗时间≥8周者，纳入长期治疗组。以IFX治疗剂量分为IFX 5 mg/kg组和10 mg/kg组。

1.5 数据提取 在检索收集到的文献由2名评价员独立评价，如出现分歧，由第三研究者决策。按照统一的资料提取表格提取患者一般资料、干预措施、疗效判定指标、研究结果等资料。研究的质量评价采用Cochrane协作网推荐的方法(Simple approaches)，包括以下主要内容:(1)随机方法;(2)分配方案隐藏的情况;(3)是否采用盲法;(4)是否描述退出及失访的发生。

1.6 统计学分析 采用RevMan 4.2软件，计数资料以95%CI表示，按意向性分析(ITT)计算优势比(OR)。以χ2检验评估文献异质性，临界值设为0.1。研究间不存在异质性时，选用固定效应模型;反之，则选用随机效应模型，并以漏斗图检测发表偏倚，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到IFX治疗UC相关文献316篇，经阅读摘要后排除非随机对照试验280篇、重复6篇和不符合纳入标准的4篇，符合标准的有26篇。仔细阅读该26篇文献原文，研究设计、实施过程不合理的又排除18篇，最终仅纳入7篇文献，共有7个RCT［4-5，8-12］，包括 860 例病例。所有纳入文献的基本特征见表1。

表1 UC纳入研究的基本情况Tab 1 The basic situation of UC included in the study

2.2 治疗结果及不良反应的分析结果

2.2.1 IFX 治疗 UC 的疗效:短期疗效:4 项 RCTs、782例UC纳入分析IFX的短期疗效，其中515例为治疗组，267例为对照组，结果显示差异有统计学意义，IFX治疗UC的短期疗效要好于安慰剂组［RR=1.96，95%CI(1.63 ～2.36)，P ＜0.00001］(见图 1)。长期疗效:3 项RCTs，773例UC纳入IFX的长期疗效研究，508例为治疗组，265例为对照组，结果显示IFX治疗UC的长期疗效要好于安慰剂组［RR=2.27，95%CI(1.80 ～2.86)，P ＜0.00001］，差异有统计学意义(见图2)。

2.2.2 不同剂量 IFX治疗效果:4项 RCTs比较了IFX不同剂量的短期疗效，其中IFX 5 mg亚组共纳入4项RCTs，共535例UC，IFX 10 mg亚组则纳入3项RCTs，共492例UC，结果显示不同剂量的IFX短期疗效均优于安慰剂［RR=1.98，95%CI(1.63 ～2.40)，P＜0.00001;RR=1.97，95%CI(1.61 ～ 2.41)，P ＜0.00001］，差异有统计学意义(见图3)。有3项RCTs研究比较IFX不同剂量的长期疗效，其中IFX 5 mg亚组及10 mg亚组各纳入3项RCTs，共531例UC，分析结果显示两组不同剂量IFX长期疗效均优于安慰剂［RR=2.03，95%CI(1.58 ～2.60);RR=2.26，95%CI(1.77 ～2.87)］(见图4)。

2.3 IFX不良反应 4项RCTs报道比较了IFX与安慰剂不良反应发生率，主要为皮疹、输液反应、过敏反应、感染等，分析结果显示IFX与安慰剂的不良反应发生率相似［RR=1.08，95%CI(1.00 ～ 1.61)，P=0.05］(见图5)。

2.4 发表偏倚 本研究对IFX治疗UC的临床试验的“漏斗图”进行分析，图形显示存在一定的不对称性，存在一定的发表偏倚(见图6～8)。

图5 IFX不良反应比较Fig 5 The comparison of IFX adverse reaction

图7 IFX治疗UC的长期疗效的漏斗图Fig 7 The funnel plot of long-term efficacy of IFX treating UC

3 讨论

IFX是一种人TNF-α的嵌合型(人-鼠)单克隆抗体［13］，通过与巨噬细胞和T细胞表面表达的TNF-α高亲合力结合，并激活抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞毒作用(CDCC)，促进这些细胞的破坏;也可通过溶解TNF-α，抑制TNF-α与其他受体的相互作用，从而发挥药理作用。

自从1993年Derkx等［14］首次报道1例传统治疗无效的CD患者经IFX治疗后达到临床完全缓解以来，在各种临床试验中IFX被证实能诱导中重度、活动性、激素抵抗性IBD缓解，重复注射能维持缓解。研究证实IFX可降低UC患者肠黏膜中TNF-α和IFN-γ mRNA的表达，黏膜修复(mucosal healing，MH)者淋巴细胞和巨噬细胞的活性明显下降［15］。应用IFX治疗UC的临床试验显示［16］，对于传统药物治疗失败的难治性中重度UC，IFX可以使患者避免结肠切除，不良反应与安慰剂相同。Seow等［17］研究证实，UC患者血清IFX含量越高，其预后、黏膜修复及癌变发生率均低。也有研究认为IFX对部分UC症状和生活质量无改善［18］;其治疗费用昂贵，可能出现的严重副作用、长期治疗疗效有限等也受到研究人员重视。因此，IFX治疗UC的确切疗效及其安全性都是值得思考和研究的问题。

本研究共收集7个(共计860例患者)RCT研究文献，荟萃分析显示IFX可以改善UC患者临床症状，不同程度地减轻全身症状，降低UC的活动指数，提高生活质量。IFX治疗随着时间增加病人病情缓解率逐渐提高，因此建议治疗UC时，采用长期维持治疗方案。本研究证明了IFX在治疗UC时，多数患者在短时间可产生临床反应，但有研究［10］发现2周后IFX治疗组和安慰剂组患者临床反应无显著差异(13%vs 5%)，但该研究样本量小，不足以说明差异有统计学意义。目前IFX治疗UC的推荐剂量是5 mg/kg，研究发现，两种剂量的CAI改变在第8周是相似的，30周以后，5 mg/kg和10 mg/kg都比安慰剂更有效，RR值基本相似。因此可以说明，用IFX治疗UC时，理想的剂量是 5 mg/kg。另有研究［19，20］发现，应用 IFX 时，类固醇激素抵抗比类固醇激素依赖患者更能达到较好的效果，这表明，可能分泌更高水平TNF的患者对治疗反应更好。但由于样本较小，故所得结论有很大的局限性。此外，年龄也可能影响IFX对UC的疗效:有研究发现儿童比成人对IFX的反应可能更好;另一项研究发现IFX治疗疗效在高年龄和低年龄组相似，也有研究认为儿童短期疗效好，而成人长期疗效好［21］，值得进一步研究。

国内也有一些试验评估了单用IFX后的疗效。江学良［22］对发现激素抵抗型UC患者IFX治疗8周后，13例患者完全缓解8例，有效4例，认为IFX可诱导和维持UC临床缓解。也有学者［23］对比了IFX 5 mg/kg治疗CD和UC，发现两者效果无明显差异，都具有较好的近期和远期疗效。

现有证据证明IFX用于治疗UC时有确切的疗效，可以诱导UC的临床缓解及维持，有利于肠道黏膜修复。而对于传统药物治疗失败的难治性中重度UC，IFX可以使患者减少结肠切除率，提高生活质量。IFX不良反应轻微，治疗相对安全。由于符合标准的临床试验数量较少，样本量偏小，缺乏更多的大样本多中心研究，对本荟萃分析的强度有一定影响。

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