替米沙坦对2 型糖尿病合并高血压患者血清APN、TNF-α 及胰岛素抵抗的影响

葛建彬，邹 云，顾锦华

胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是糖尿病发生、发展过程中的重要特征，也是心血管疾病的独立危险因素，严重威胁着人类的健康［1］。由脂肪细胞分泌的脂联素(Adiponectin，APN)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)虽然结构具有同源性，生物学功能却并不相同，均在IR 的发生、发展中起着非常重要的作用。研究表明，糖尿病合并高血压患者往往伴随IR 的发生，而脂联素和TNF-α 与IR 的发生关系密切［2-3］。既往研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)能明显提高血浆脂联素水平，替米沙坦具有部分激动PPARγ 的作用。本研究采用替米沙坦治疗2 型糖尿病合并高血压患者，探讨了替米沙坦对患者血清脂联素、TNF-α及IR 的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 按WHO 糖尿病诊断标准及ISA高血压诊断标准，选择2009 年11 月-2012 年3 月在本院内科病房住院的2 型糖尿病合并高血压确诊患者80 例，其中男44 例，女36 例，年龄45 ～78(58.3 ±10.2)岁。排除恶性肿瘤、结核病患者，心瓣膜病、心肌病、心功能不全患者，严重肝肾功能不全患者，妊娠妇女，有脑血管病史或临床表现，近期有严重感染性疾病、创伤或手术患者，自身免疫性疾病患者，周围动脉疾病及血栓性疾病患者，1 型糖尿病患者，3 个月内使用过他汀类药物患者。所有患者随机分为替米沙坦组和对照组，每组40 例。两组患者的年龄、性别、体重、收缩压、舒张压比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 治疗方案 两组均在严格低盐低脂糖尿病饮食和运动的基础上服用降糖药，将血糖控制在正常范围内。替米沙坦组给予替米沙坦片(欧美宁，宜昌长江药业有限公司)40 mg，1 次/d;对照组给予氨氯地平片(压氏达，北京赛科药业有限责任公司)5 mg，1 次/d。若2 周后血压仍不理想(＞140/90 mmHg)，则替米沙坦和氨氯地平的口服剂量加倍，1 次/d。2 周后血压控制仍然不理想者，再加用吲达帕胺片(悦南珊，天津太平洋制药有限公司)2.5 mg，1 次/d。两组均治疗10 周为1 个疗程。在整个试验过程中保持投药方式不变，依从性差及生活方式变化大的患者排除于试验外。

1.3 血清APN、TNF-α 检测 两组治疗前及治疗10 周后，采集患者清晨空腹外周静脉血6 mL，进行APN、TNF-α 检测。APN、TNF-α 检测采用双抗体夹心ELISA 法，具体操作按试剂盒说明书进行，检测试剂盒购自深圳市晶美生物技术有限公司。

1.4 HOMA 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 两组治疗前及治疗10 周后，采集患者清晨空腹外周静脉血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法检测患者空腹血糖(FBG)、放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)，具体操作按试剂盒说明书进行。采用稳态模型方法评估患者HOMA-IR。HOMA-IR =(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5。

2 结果

2.1 两组血压控制情况 治疗10 周后，两组患者血压均降至140/90 mmHg 以下，两组SBP、DBP比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的血压控制情况(±s)

表1 两组治疗前后的血压控制情况(±s)

组别SBP(mmHg)DBP(mmHg)替米沙坦组治疗前154.8 ±12.792.1 ±9.6治疗后130.6 ±11.378.5 ±8.4对照组治疗前156.6 ±10.290.7 ±10.6治疗后132.2 ±9.978.0 ±9.3

2.2 治疗前后两组HOMA-IR 及APN、TNF-α 比较 治疗前，两组FBG、FINS、HOMA-IR、APN、TNF-α 比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。治疗10 周后，与对照组相比，替米沙坦组APN 含量明显升高(P ＜0.05)，TNF-α 含量明显降低(P ＜0.05)，HOMA-IR 明显降低(P ＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比较(±s)

表2 两组治疗前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比较(±s)

注:与对照组比较，* P ＜0.05

组别FBG(mmol/L)FINS(mU/L)HOMA-IRAPN(mg/L)TNF-α(ng/L)替米沙坦组治疗前6.75 ±1.4518.47 ±6.495.56 ±0.927.75 ±1.1330.52 ±2.79治疗后6.63 ±1.5612.36 ±5.73*3.58 ±0.89*12.29 ±1.42*18.47 ±3.20*对照组治疗前6.65 ±1.3818.85 ±6.105.57 ±0.847.66 ±1.3529.28 ±3.66治疗后6.72 ±1.5018.23 ±5.255.44 ±0.877.72 ±1.2826.81 ±3.84

2.3 药物不良反应 治疗组有1 例出现一过性轻度头痛和倦怠。对照组出现轻度头痛1 例，颜面潮红2 例。均未经处理自行缓解。两组均未发生因药物不良反应而退出治疗的病例。

3 讨论

2 型糖尿病合并高血压病例在临床较为常见，两者的同时存在使疾病的危险分层大大提升。目前认为，IR 是其共同的病理生理基础，脂联素水平的变化可能起着重要的作用［4］。脂联素是由脂肪细胞表达的一种具有特异性生物活性的血浆蛋白，能促进葡萄糖的摄取，增加细胞对胰岛素的敏感性，具有改善胰岛素抵抗、抑制炎症、参与糖脂代谢的功能。研究表明，低水平血脂联素与IR 有关。目前，已经从细胞和分子水平证实了低脂联素水平是胰岛素抵抗的独立危险因素［5］。TNF-α是由单核-巨噬细胞和脂肪细胞分泌的具有多种生物学效应的细胞因子，是一种重要的炎性递质，介导人体多种疾病的发生发展。近年研究发现，TNF-α 与IR 关系密切。一方面，TNF-α 通过JNK及IKKβ/NF-κB 信号转导通路引起胰岛素信号中的关键分子PI3K 的活性下降，从而干扰胰岛素信号转导系统，导致IR［6］。另外，TNF-α 通过直接下调脂联素的水平导致IR 的发生。

替米沙坦是一种新型选择性血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物，具有达峰快、半衰期长、生物利用度高、不良反应少等特点，尤其适用于高血压合并糖尿病患者的治疗。其分子结构与PPARγ 激动剂吡格列酮相似，能部分激动PPARγ受体，同时也避免了PPARγ 全激动剂的加重心脏负担、体液潴留、体重增加等副作用。许多研究显示，具有PPARγ 活性的ARB 类药物能提高胰岛素的敏感性，改善糖脂代谢［7］。用PPARγ 阻滞剂GW9662 特异性阻断PPARγ 受体后，脂肪细胞脂联素mRNA 表达水平明显下降。替米沙坦可以明显增加脂联素mRNA 和蛋白表达水平，而替米沙坦上调脂联素表达的作用能被GW9662 抑制［8］。黄颖睿等［9］给予SD 大鼠高脂饮食诱导IR 动物模型，结果表明，替米沙坦能够上调胰岛素抵抗大鼠内脏脂肪组织脂联素的表达，降低TNF-α 的表达，从而增强其胰岛素的敏感性。

本研究结果显示，两组患者在治疗10 周后均达到了血压控制的标准，两组患者SBP、DBP 比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，在血压控制方面两组均较为理想。但氨氯地平组治疗前后患者血清脂联素、TNF-α 水平无显著改变，而替米沙坦组在有效降压的同时，血清脂联素水平明显升高、TNFα 水平明显降低。另外，治疗后替米沙坦组患者血清HOMA-IR 明显降低，而氨氯地平组治疗前后血清HOMA-IR 无显著改变，表明替米沙坦在降压的同时，显著改善患者IR 状态，可能与其升高血清脂联素水平、降低TNF-α 水平有关。因此，替米沙坦可能通过调节血清脂联素、TNF-α 水平，对2 型糖尿病合并高血压患者IR 现象有明显的改善作用，有利于降低患者远期并发症的发生，改善患者的预后。

综上所述，采用替米沙坦治疗2 型糖尿病合并高血压，在升高患者血清APN 浓度和降低TNFα 浓度的同时，具有改善IR 的作用，是糖尿病合并高血压患者降压药物的更好选择。

［1］ 姚琰，王颖，叶迎春.厄贝沙坦对2 型糖尿病并发高血压患者胰岛素抵抗的影响［J］.医药导报，2011，30(4):472-474.

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