管型肾病的诊断及治疗

黄高渊 综述 陈惠萍 审校

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞恶性克隆性疾病，侵犯全身各组织、器官，以高钙血症、贫血、骨骼损害和肾脏病变最为突出[1]；约50%的MM患者以肾损害为首发临床表现[2]。MM所致的肾损害包括轻链或重链沉积病、管型肾病、肾淀粉样变性等多种类型，约5%～10%患者可能发生严重急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)并需行肾脏替代治疗[3,4]，其中管型肾病占需行肾脏替代治疗的90%[5]。MM患者因疾病分期不同而中位生存时间各异，文献报道从24～44月不等[6，7]。合并严重AKI(血清肌酐≥500 μmol/L)者多数需维持性血液透析治疗，且多在1年内死亡，中位生存时间仅约4月[8,9]。因此MM合并AKI应被视为临床急症，需早期诊断和治疗[10]。本文就管型肾病的发病机制及诊断、治疗进展作一简述。

管型肾病的发病机制

每个完整的免疫球蛋白分子由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链(κ或λ链)装配而成。正常人血清中免疫球蛋白结合型轻链占总轻链的99%以上，而血清游离轻链(serum free light chain,sFLC)却极少。MM患者骨髓中异常浆细胞增生，分泌大量单克隆轻链，继而出现sFLC增加、血清κ/λ比值失衡。κFLC的分子量约22.5 kD，40%经肾脏清除，血清中半衰期2～4h；λFLC形成分子量约45 kD的二聚体，20%经肾脏清除，血清半衰期3～6h。正常人血清中κ/λ比值约0.58(0.26～1.65)，κFLC的平均浓度7.3 mg/L(3.3～19.4 mg/L)，λFLC的平均浓度为12.7 mg/L(5.7～26.3 mg/L)[11,12]。Hutchison 等[12]报道管型肾病患者中sFLC为855～69 430 mg/L，远高于正常人。

当肾小球滤过液中FLC浓度超过近端肾小管上皮细胞(proximal tubular epithelium,PTE)的重吸收能力时，FLC则以不同的亲和力与TH蛋白(Tamm-Horsfall protein,THP)在远端肾小管结合并沉淀，形成管型，堵塞肾小管，因而FLC与THP的亲和力是影响管型肾病进展的主要因素之一。同时FLC对PTE有直接的炎症和毒性作用[13]。因此，sFLC对管型肾病的发病及进展影响重大。当患者出现不能解释的AKI、血清κ/λ比值失衡、κFLC或λFLC浓度超过500 mg/L时，须排除管型肾病[12]。

sFLC的检测

近年来临床上广泛应用免疫散射比浊检测FLC，此法敏感度强、特异度高，且能检出低至2～4 mg/L的FLC，其灵敏度明显高于免疫固定电泳、血清蛋白电泳等方法[11]。该法采用的抗体主要针对sFLC上的特殊表位，因此只与FLC结合。尽管单克隆免疫球蛋白相关产物中80%以上是完整的免疫球蛋白，单克隆FLC仅占15%左右，但FLC比值不仅可作为判断轻链单克隆类型的指标，且与疾病活动性密切相关[14]。由于两种型别的轻链半衰期比完整的免疫球蛋白短(仅2～6h)，且受肾功能影响小，因而能更准确、及时地反映体内肿瘤负荷。另外，3%的MM患者为非分泌性多发性骨髓瘤(nonsecretory multiple myeloma,NSMM)，其血清和尿液蛋白电泳无M条带，而约70% 的NSMM患者血清中可检出单克隆FLC，因此MM的筛查更常采用检测sFLC[11]。鉴于此，2006年国际骨髓瘤工作组(International myeloma working group,MWG)将sFLC纳入评估MM疗效的标准[15]，此项检查特别适用于寡分泌型和非分泌型MM患者。

极少数患者由于sFLC浓度较低且迅速经肾脏排出，致使sFLC检测正常，但尿中FLC可阳性。然而，尿FLC检测受肾功能影响较大，肾功能正常的MM患者，只有当轻链滤过量超出近曲小管最大重吸收量时终尿FLC才能阳性。此外，若轻链排出过多，形成管型堵塞肾小管，尿中FLC也可减少。因此，尿FLC水平并不完全与病情平行，不能作为MM诊断和疗效评估的指标。

管型肾病的诊断

MM造成的肾损害多种多样。研究证实早期轻微的肾损伤也是影响患者生存率的独立危险因素[16]，但此时常因临床特征不明显导致误诊，从而错失治疗良机。

MM的临床症状多为非特异性，包括乏力、骨痛、高钙血症、反复感染史、血容量不足及轻微尿检异常等，当上述症状合并AKI，尤其是既往肾功能正常、接受大型手术后出现AKI者，应注意排除管型肾病。

Cockwell和Hutchison提出管型肾病的筛查流程(图1)[17]，强调所有无法解释的AKI患者均应行sFLC检测，如单克隆sFLC升高，无论是否≥500 mg/L，均应按筛查流程进行排查，并建议行肾活检明确诊断；如κ/λ比例正常则排除单克隆免疫球蛋白病[11,18]。

图1 管型肾病筛查流程

尿液蛋白电泳(urinary protein electrophoresis,UPE)也可用于筛查，但常因尿液样本未及时收集或送检影响诊断[11]。此外，UPE不能增加管型肾病筛选的可信度。一项对428例确诊为单克隆免疫球蛋白病且尿液M蛋白检测阳性患者的研究表明[19]，联合血清蛋白电泳、免疫固定电泳和sFLC三项检测诊断的准确性达99%以上，仅极少数(约0.5%)患者三项检查均正常，这提示单纯UPE对单克隆免疫球蛋白病的筛查无确切意义。

MM合并肾衰竭的患者，sFLC不仅是诊断的必要条件和评估疗效的标准，也是预测疾病预后的独立因素[11]。但管型肾病的确诊有赖于肾活检[17]，因为少部分sFLC水平≥500 mg/L的患者，其肾脏损害可表现临床预后不同的病理类型，如急性肾小管坏死或急性间质性肾炎等[5]。肾活检不仅能明确诊断，而且可对拟行sFLC肾外清除者提供重要的预后信息。尽管M蛋白可与凝血因子和血小板吸附，干扰血小板功能致使患者发生出血症状，但并未增加单克隆病患者肾活检的出血风险[20]。

MM常引起管型肾病和急性肾小管坏死。管型肾病患者肾活检组织学特点是肾小球病变轻(除非合并轻链沉积病或淀粉样变性)，肾小管间质病变则较重。光镜下特征性的改变为肾小管巨大管型形成,多见于远端小管和集合管，偶尔在近端小管和包曼囊。管型色泽鲜亮，有折光性，呈层状改变，有“骨折线”样特点，PAS阳性(周边深染，中心淡染)，周围常有单核细胞和多核细胞包绕。部分患者见“淀粉样管型”。除此以外，常伴肾小管上皮细胞病变。临床上，MM合并AKI的异常实验室指标还包括以免疫球蛋白轻链为主组成的蛋白尿，肾小管功能指标(NAG、RBP)异常，与肾功能不符的贫血和尿糖阳性等[21,22]。

sFLC浓度升高或血清κ/λ比例异常仅为MM的诊断线索，确诊应依靠骨髓检查；在诊断过程中须注意以下两点[23]：(1)骨髓克隆性浆细胞增多是MM诊断的主要标准之一，但由于MM以局灶性增生为特点，常需多部位行骨髓穿刺，骨髓活检则由于取材量多，可以从组织结构上观察浆细胞的异常增生和分布特征，因而其准确性高于骨髓穿刺涂片检查；由于5%患者骨髓中浆细胞可<10%，此时浆细胞形态的观察就更为重要，如出现浆细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞等细胞畸形，即使浆细胞比例未达标准，也应考虑MM可能；(2)约40%MM患者M蛋白水平<30 g/L，但若正常免疫球蛋白减少，同时骨髓浆细胞比例升高伴有形态异常，且存在溶骨性损害，则应诊断MM。此外，IgD型MM患者血清M蛋白含量很低，极易漏诊，此时血液中IgG、IgA、IgM减少和尿液轻链显著增高可作为诊断线索。

管型肾病的治疗

化学治疗直至目前为止，MM仍无法完全治愈；随着新的化疗药不断问世及联合造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,SCT)，MM患者治疗的反应率及完全缓解率明显提高。初治MM患者选择哪种化疗方案，主要取决于患者疾病的危险分层及是否行SCT。

新的国际统一的MM疗效标准中指出，符合MM诊断标准并出现相关器官损害(主要指高钙血症、肾功能损害、贫血、溶骨性损伤四大并发症)的患者需要全身性治疗，但必须排除其他原因导致的靶器官损害[15]。

目前尚不确定初治MM合并AKI患者的最佳化疗方案，但制定方案时应遵循以下原则：新的化疗方案应联合地塞米松以期获得迅速有效的疗效；确保这些药物在慢性肾功能不全患者，包括透析患者中应用的安全性和有效性；若拟行干细胞移植，所选化疗药物不能影响外周血干细胞的采集[17,24]。

大多数MM患者浆细胞不分化，因此采用常规的细胞周期特异性药物治疗往往耐药。马法兰联合泼尼松化疗方案(标准MP方案)，其完全缓解率仅5%[25]。尽管加大药物剂量可以克服骨髓瘤细胞的耐药性，但可能带来长期、重度骨髓抑制的风险；同时马法兰有造血干细胞毒性，在拟行造血干细胞移植的患者中应避免。

地塞米松单用或联合长春新碱和阿霉素(VAD)是SCT诱导治疗的标准方案，但仅不足70%的患者对此方案有反应，且这些患者在化疗的最初几周起效缓慢，因此MM合并严重AKI患者接受此方案后肾功能较少恢复[17]。另外，肾功能不全也影响了这些传统化疗方案(如MP方案、VAD方案等)对MM患者的疗效。

新型化疗药物硼替佐米[26]、沙利度胺和来那度胺等不但作用于骨髓瘤细胞，还能影响骨髓微环境，为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。当这些药物与马法兰、地塞米松和环磷酰胺等联合时，协同作用明显，反应率甚至可达90%以上[27]。

硼替佐米(一种蛋白酶体抑制剂)治疗MM合并严重AKI患者的疗效已引起广泛关注。Chanan-Khan等[28]的一项多中心回顾性研究中，24例需要透析的MM患者均接受以硼替佐米为基础的化疗方案(剂量为1.3 mg/m2，平均7个疗程，同时联合其他化疗药物，如地塞米松、沙利度胺或多柔比星)，总的治疗反应率高达75%，其中4例患者达完全缓解后摆脱透析，药物起效的维持时间平均约12.5月(2.5～20月)，持续完全缓解的平均时间15月(6～20月)；仅39%患者发生可逆性的血小板减少，但未引发出血事件。其他研究也证实MM患者对硼替佐米耐受性较好，即使是透析患者也无需调整药物剂量。与肾功能正常的MM患者相比，透析患者对药物的反应率、毒性反应均无明显差异。但令人遗憾的是，所有作者均未报告患者的sFLC水平、肾活检资料及化疗前的透析剂量[23，29，30]。

透析的MM患者应用沙利度胺和来那度胺常受到限制。因为沙利度胺可能导致致死性的高钾血症，且在透析患者中发生率升高；来那度胺则主要通过肾脏排泄，可能增加肾功能不全MM患者的毒副作用。

体外清除sFLC sFLC主要由肾脏清除，肾脏的结构或功能异常或sFLC产生异常增多都将导致FLC的沉积，进而可能引起管型肾病。sFLC下降则将减轻、延缓甚至终止肾损伤[31]。因此，体外直接清除sFLC为有效的治疗手段。

Hutchison等提出在化疗有效的基础上再行体外清除FLC，使患者获益更大[31]。越来越多的研究证实，化疗和体外清除法使sFLC明显降低，患者肾功能可部分恢复，生存率明显提高。动物模型结果[32]显示管型堵塞肾小管1个月后，肾单位将发生不可逆损伤。这表明直接清除sFLC挽救肾功能的时间窗比较窄。Leung等[33]多位学者证实最终摆脱透析的管型肾病患者，其sFLC均在早期即下降>50%。

迄今尚无确切证据表明血浆置换治疗MM能明显改善MM合并AKI患者的预后。Clark等[34]进行的一项研究共纳入加拿大14个医疗中心的、以AKI起病的104例MM患者，结果显示实验组(即接受常规治疗和5～7次血浆置换)和对照组(即仅接受常规治疗)分别有57.9%和69.2%的患者达到复合终点[以治疗6月时的死亡、透析依赖或肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73m2)作为复合终点]，两组间无统计学差异，即表明血浆置换并未改善患者的预后。分析此项研究存在以下缺陷：大部分患者就诊时非透析依赖、未实施肾活检、未检测血清sFLC水平，且未行标准的化疗方案。

血浆置换疗效欠佳的原因可能与单次治疗时间较短、只能清除血管内sFLC有关。sFLC是小分子蛋白(κ 25 kD，λ 50 kD)，在血管内、血管外组织间隙和组织水肿液中浓度相近，因此血管内部分仅占总含量的15%～20%，3.5L的血浆置换只能清除血管内含量的65%，一旦终止血浆置换，sFLC迅速从血管外组织重新分布至血管内，导致血清sFLC水平恢复到治疗前基线水平[35]。另一项历时5年的基于UK和MERIT(MyEloma in Renal Impairment Trial)数据的多中心随机对照研究近期已结束(未发表资料)。

高截留量血液透析(high cut-off hemodialysis,HCO-HD)是一种新的有望取代血浆置换的体外清除FLC方法。与普通透析器不同，HCO-HD通过增大滤过膜孔径和延长透析时间大量清除sFLC。Hutchison等[31]对多种透析器的sFLC清除效率进行了体内和体外试验，结果显示新近上市的Gambro HCO 1100透析器(Gambro Dialysatoren GmbH,Hechingen,Germany)效果最佳，可有效筛选出分子量在45～50 kD以下的蛋白质，对sFLC的清除率可达10～40 ml/min。sFLC清除量受原sFLC浓度、透析间期、透析血流量和透析膜表面积影响。试验中1例患者治疗前血清κFLC浓度达42 g/L经18次透析(每次10h)治疗后，清除的FLC>1.7 kg。数学模型研究表明HCO-HD清除sFLC比血浆置换更有效，标准透析剂量(每周3次，每次4h)较连续10d的血浆置换治疗清除的sFLC更多。如果每日行HCO-HD治疗，两者差异将更显著。

Hutchison等[5]在一项单中心、前瞻性初步研究中，对19例管型肾病患者进行 HCO-HD，同时所有患者接受以高剂量地塞米松为基础的化疗方案(联合环磷酰胺、沙利度胺或阿霉素)，其中6例患者因出现感染等并发症而终止化疗。最终14例患者摆脱透析(包括1例终止化疗者)，13例接受持续化疗者早期sFLC浓度已明显降低，其摆脱透析的中位时间为24d(8～58d)。本试验将两个HCO 1100透析器串联，血流量和透析液流量分别为250 ml/min、500 ml/min，超滤率由临床医生依患者的临床状况设定，透析剂量为每次8h，连续透析5日后改为隔日透析(每次8h)，12日后改为每周透析3次，每次6h，持续进行至患者摆脱透析为止(第六周将对尚未摆脱透析的患者进行重新评估)。对于持续规范化疗和化疗中断的患者，单次HCO-HD治疗(持续8h)对κFLC的平均清除比例分别为69%和65%，而对λFLC的平均清除比例则分别为71%和72%。所有患者对HCO-HD耐受性良好，未出现透析相关的不良反应。该试验证实化疗中断的患者通过HCO-HD也能有效清除sFLC，但却不能及时、稳定地降低sFLC浓度，因而其预后差。而接受HCO-HD及连续化疗者中位生存时间是360d，明显长于化疗中断者(53d)。进一步论证了既往数学模型中的发现，即sFLC的稳定下降有赖于有效的化疗措施[31]。

我们期待一项评价HCO-HD临床疗效的随机、前瞻性、多中心开放的临床试验[36]。

其他支持治疗尽管支持治疗包括水化碱化尿液、避免用袢利尿剂、纠正酸中毒、纠正高钙血症、避免使用肾毒性药物或造影剂等，均缺乏随机对照试验证据；但影响AKI进展的多因素研究结果证实这些疗法仍有必要[37,38]。

总结:管型肾病是一种临床急症，预后较差，早期诊断、及时且有针对性的治疗十分重要。sFLC检测可作为其有效的筛查方法和判断疗效的重要指标。及时有效的化疗干预是管型肾病治疗的基础，其中备受推崇的方案是硼替佐米联合地塞米松[10]。HCO-HD在单克隆免疫球蛋白病中的应用是近年来的研究热点，尽管仍缺乏大样本多中心随机对照试验证据，但已初步显示其良好的临床应用前景。

1 Rajkumar SV.Multiple myeloma.Curr Probl Cancer,2009,33(1):7-64.

2 Knudsen LM,Hippe E,Hjorth M,et al.Renal function in newly diagnosed multiple myeloma—a demographic study of 1353 patients.The Nordic Myeloma Study Group.Eur J Haematol,1994,53(4):207-212.

3 Augustson BM,Begum G,Dunn JA,et al.Early mortality after diagnosis of multiple myeloma:analysis of patients entered onto the United kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002—Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party.J Clin Oncol,2005,23(36):9219-9226.

4 Eleutherakis-Papaiakovou V,Bamias A,Gika D,et al.Renal failure in multiple myeloma:incidence,correlations,and prognostic significance.Leuk Lymphoma,2007,48(2):337-341.

5 Hutchison CA,Bradwell AR,Cook M,et al.Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(4):745-754.

6 Phekoo KJ,Schey SA,Richards MA,et al.A population study to define the incidence and survival of multiple myeloma in a National Health Service Region in UK.Br J Haematol,2004,127(3):299-304.

7 Greipp PR,San Miguel J,Durie BG,et al.International staging system for multiple myeloma.J Clin Oncol,2005,23(15):3412-3420.

8 Haynes RJ,Read S,Collins GP,et al.Presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and multiple myeloma:a 20-year experience from a single centre.Nephrol Dial Transplant,2010,25(2):419-426.

9 Tsakiris DJ,Stel VS,Finne P,et al.Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposit disease:an ERA-EDTA Registry study.Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1200-1206.

10 Dimopoulos MA,Terpos E,Chanan-Khan A,et al.Renal impairment in patients with multiple myeloma:a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group.J Clin Oncol,2010,28(33):4976-4984.

11 Hutchison CA,Plant T,Drayson M,et al.Serum free light chain measurement aids the diagnosis of myeloma in patients with severe renal failure.BMC Nephrol,2008,9:11.

12 Hutchison CA,Harding S,Hewins P,et al.Quantitative assessment of serum and urinary polyclonal free light chains in patients with chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(6):1684-1690.

13 Basnayake K,Ying WZ,Wang PX,et al.Immunoglobulin light chains activate tubular epithelial cells through redox signaling.J Am Soc Nephrol,2010,21(7):1165-1173.

14 Dispenzieri A,Kyle R,Merlini G,et al.International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders.Leukemia,2009,23(2):215-224.

15 Durie BG,Harousseau JL,Miguel JS,et al.International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia,2006,20(9):1467-1473.

16 Kleber M,Ihorst G,Deschler B,et al.Detection of renal impairment as one specific comorbidity factor in multiple myeloma:multicenter study in 198 consecutive patients.Eur J Haematol,2009,83(6):519-527.

17 Cockwell P,Hutchison CA.Management options for cast nephropathy in multiple myeloma.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(6):550-555.

18 Hutchison CA,Basnayake K,Cockwell P.Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease.Nat Rev Nephrol,2009,5(11):621-628.

19 Katzmann JA,Dispenzieri A,Kyle RA,et al.Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal gammopathies by using serum immunofixation and free light chain assays.Mayo Clin Proc,2006,81(12):1575-1578.

20 Fish R,Pinney J,Jain P,et al.The incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(11):1977-1980.

21 陈惠萍,曾彩虹.多发性骨髓瘤肾损害——管型肾病.肾脏病与透析肾移植杂志.1997,6(6):582-585.

22 陈惠萍,龚德华,王庆文,等.骨髓瘤相关性肾脏病.肾脏病与透析肾移植杂志,2005,14(2):185-188.

23 Dimopoulos M,Terpos E,Comenzo RL,et al.International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma.Leukemia,2009,23(9):1545-1556.

24 Katzel JA,Hari P,Vesole DH.Multiple myeloma:charging toward a bright future.CA Cancer J Clin,2007,57(5):301-318.

25 Barlogie B,Shaughnessy J,Tricot G,et al.Treatment of multiple myeloma.Blood,2004,103(1):20-32.

26 Kumar SK,Lee JH,Lahuerta JJ,et al.Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib:A multicenter international myeloma working group study.Leukemia,2011.

27 Lonial S,Cavenagh J.Emerging combination treatment strategies containing novel agents in newly diagnosed multiple myeloma.Br J Haematol,2009,145(6):681-708.

28 Chanan-Khan AA,Kaufman JL,Mehta J,et al.Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure:a multicenter retrospective study.Blood,2007,109(6):2604-2606.

29 Morabito F,Gentile M,Ciolli S,et al.Safety and efficacy of bortezomib-based regimens for multiple myeloma patients with renal impairment:a retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA.Eur J Haematol,2010,84(3):223-228.

30 Li J,Zhou DB,Jiao L,et al.Bortezomib and dexamethasone therapy for newly diagnosed patients with multiple myeloma complicated by renal impairment.Clin Lymphoma Myeloma,2009,9(5):394-398.

31 Hutchison CA,Cockwell P,Reid S,et al.Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma:in vitro and in vivo studies.J Am Soc Nephrol,2007,18(3):886-895.

32 Tanner GA,Evan AP.Glomerular and proximal tubular morphology after single nephron obstruction.Kidney Int,1989,36(6):1050-1060.

33 Leung N,Gertz MA,Zeldenrust SR,et al.Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains.Kidney Int,2008,73(11):1282-1288.

34 Clark WF,Stewart AK,Rock GA,et al.Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure:a randomized,controlled trial.Ann Intern Med,2005,143(11):777-784.

35 Winearls CG.Acute myeloma kidney.Kidney Int,1995,48(4):1347-1361.

36 Hutchison CA,Cook M,Heyne N,et al.European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy (EuLITE):a randomised control trial.Trials,2008,9:55.

37 Kyle RA,Yee GC,Somerfield MR,et al.American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma.J Clin Oncol,2007,25(17):2464-2472.

38 Mhaskar R,Redzepovic J,Wheatley K,et al.Bisphosphonates in multiple myeloma.Cochrane Database Syst Rev,2010,(3):CD003188.