波生坦的合成

杨艺虹，尹 迪，张 珩

(武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)

0 引 言

波生坦(Bosentan，1)为治疗肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)药物，化学名为N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，由瑞士Aetelion公司研制开发，是第一个用于PAH治疗的口服内皮素受体双重抑制剂[1]，是目前治疗肺动脉高压的一线药物，该药口服方便，副作用小，可以较好改善PAH患者的临床症状，有效地防止病情的恶化，并提高患者的长期生存率[2].

关于波生坦1的合成国内报道不多，主要有以下二条路线：路线一[3]由2为原料，经氯代得到4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-联吡啶3,与侧链4缩合制得5，再与乙二醇单叔丁基醚醚化后脱保护基、水解得到1；路线二[4]是先由3与乙二醇单叔丁基醚醚化，再与对叔丁基苯磺酰胺缩合，最后经脱保护基、水解后得到目标产物1.由于路线二在醚化反应连接侧链时，选择了单叔丁基保护的乙二醇，从而增加了脱保护、水解这两步反应，使反应步骤增加，总收率降低，合成成本较高.因此笔者选择路线一进行研究，改进了合成工艺，简化了操作.

1 实验部分

1.1 合成路线

合成路线如下方程式所示.

1.2 仪器和试剂

仪器：AB204-N电子天平(Metter-Toledo Group)、RY-1熔点测定仪(天津市分析仪器厂)、ZF3紫外分析仪(巩义市英峪予华仪器厂)、101A-2S电热恒温鼓风干燥箱(上海锦屏仪器仪表有限公司)、Nicolet 5PC FT-IR红外光谱仪(溴化钾压片法，美国Nexus公司)、AVANCEⅢ500MHz型核磁共振仪、Axima CFR MALDI-TOF 质谱仪(美国Axima公司).

原料及试剂：原料2自制[5]，所用其它化学试剂均为市售化学纯试剂.

1.3 实验步骤

1.3.1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-联嘧啶(3)的制备 氮气保护下，依次向干燥的250 mL三口烧瓶中加入15.60 g(0.05 mol)2，150 mL乙腈，23 mL(0.25 mol)POCl3，搅拌升温至85 ℃，停止通氮气，保温反应6 h，停止反应.降温至25 ℃，将反应液缓缓倒入大量碎冰中，有大量固体析出.过滤，40 ℃下干燥，得到3的浅黄色针状固体15.90 g，m.p.156～158 ℃，收率91.2%.1H-NMR(DMSO) δ(化学位移)：9.073～9.084(d，2H)、7.713～7.737(t，1H)、7.184～7.136(t，2H)、6.966～6.969(d，1H)、6.876(s，1H)、3.857(s，3H).MS(m/z)：349.2[M+H]+.

1.3.2 N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-二嘧啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(5)的制备 依次向250 mL三口烧瓶中加入16.37 g(0.047 mol)3，10.00 g(0.047 mol)对叔丁基苯磺酰胺(4)、0.45 g(1.41 mmol)四丁基溴化铵(TEAB)、7.79 g(0.056 mol)碳酸钾、50 mL甲苯，搅拌升温至回流，回流反应8 h，停止反应.反应液可直接同于下步反应.

该步反应也可经如下处理得到中间体5.

将上述反应液降温至25 ℃，加入适量稀盐酸酸化，过滤，滤饼用水洗至滤液显中性，40 ℃下干燥，得到5的类白色固体21.90 g，m.p.228～230 ℃，收率88.6%.IR(KBr) δ(cm-1)：3434.66(二级胺vN-H).1H-NMR(DMSO) δ(化学位移)：12.114(s，1H)、9.126～9.139(d，2H)、8.278(s，2H)、7.727(s，1H)7.564～7.585(t，2H)、7.080～7.110(t，2H)、6.780～6.777(d，1H)、6.757～6.761(d，1H)、3.719(s，3H)、1.269(s，9H).MS(m/z)：526.2[M+H]+.

1.3.3 N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺(1)的合成 直接向上步未处理的反应液中加入25 mL乙二醇、11.17 g(0.035 mol)Ba(OH)2·8H2O，回流反应2 h，加入11.17 g(0.035 mol)Ba(OH)2·8H2O，回流5 h，停止反应.降温至25 ℃，减压浓缩回收甲苯，向剩余物中加入约150 mL蒸馏水，稀盐酸酸化，加入适量的二氯甲烷，分出有机层，适量二氯甲烷萃取水层，合并有机层，减压蒸馏回收溶剂，得到1的黄色固体，重结晶，过滤，干燥后得到2的黄色针状晶体22.94 g，m.p.118～120 ℃，收率88.5%.IR(KBr) δ(cm-1)：3629.96(羟基vO-H), 3437.80(二级胺vN-H).1H-NMR(DMSO) δ(化学位移)：11.390(s，1H)、9.098～9.110(d，2H)、8.229～8.320(d，2H)、7.681(s，1H)7.551～7.572(d，2H)、7.041～7.082(t，2H)、6.812(t，1H)、6.688～6.706(d，1H)、4.684(s，1H)、4.312～4.333(d，2H)、3.797(s，3H)、3.364～3.481(m，2H)、1.231～1.267(d，9H).MS(m/z)：552.2[M+H]+.

2 结果与讨论

2.1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-联嘧啶(3)的制备工艺研究

2.1.1 摩尔比对收率的影响 由于该步反应中常需要用到过量的三氯氧磷，因此设定反应物摩尔比n(2)∶n(三氯氧磷)的考察范围定为1∶1.2～1.6，保持反应时间为6 h.考察反应物摩尔比的变化对反应收率的影响.

表1 反应物摩尔比对3收率的影响Table 1 The influence of reaction molar ratio on yield of 3

实验结果见表1可知：三氯氧磷适当过量收率较高，当其摩尔比小于1∶1.5时收率较低，大于1∶1.4收率明显提高，而大于或等于1∶1.5时反应基本趋于平稳.由此可见，反应物摩尔比n(2)∶n(三氯氧磷)=1∶5较佳.

2.1.2 反应时间对收率的影响 保持摩尔比n(2)∶n(三氯氧磷)=1∶5不变，其它反应条件同实验部分，考察了反应时间的变化对反应收率的影响，实验结果如表2所示.

表2 反应时间对3收率的影响Table 2 The influence of reaction time on yield of 3

由上表2可知，该步反应速度较快，反应4 h即可达到81.6%的收率，当反应时间达到6 h，反应就基本趋于稳定，再延长反应时间已对反应无明显影响，由此可见，6 h为较优的反应时间.

2.2 N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-二嘧啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(5)的制备工艺研究

2.2.1 摩尔比对收率的影响 该反应属于磺酰胺氮上的烃化反应，加入少量的TBAB催化有利于反应的进行.若4过量易发生双取代副反应，因此控制反应物的摩尔比n(4)∶n(3)=1∶1，催

化剂摩尔比为n(4)∶n(TBAB)=1∶0.03.考察了碳酸钾的用量对收率的影响，其他反应条件同实验部分，其结果见表3.

表3 反应物摩尔比对5收率的影响Table 3 The influence of reaction molar ratio on yield of 5

由表3可知碳酸钾适当过量有利于反应，n(4)∶n(碳酸钾)=1∶1.2为较优的反应条件.

2.2.2 反应时间对收率的影响 保持摩尔比n(4)∶n(碳酸钾)=1∶1.2不变，改变反应时间.考察不同反应时间对反应收率的影响，实验结果如表4所示.

表4 反应时间对5收率的影响Table 4 The influence of time on yield of 5

由表4可知：当反应时间低于8 h时，延长反应时间可以较好的提高反应收率；反应8 h后，延长反应时间已对反应无明显影响.由此可见，8 h为该步反应的较优反应条件.

2.3 N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺(1)的制备工艺研究

2.3.1 反应物摩尔比对1的收率的影响 为保证5反应完全，常选择使乙二醇过量，保持其它实验条件同实验部分，改变n(5)∶n[Ba(OH)2·8H2O]，考察反应物摩尔比的变化对反应收率的影响，实验结果如表6所示.

表6 反应物摩尔比对1收率的影响Table 6 The influence of reaction molar on yiled of 1

由表6可知：适当增加Ba(OH)2·8H2O的用量，可以较好的提高反应收率；以反应物摩尔比n(5)∶n[Ba(OH)2·8H2O]=1∶1.5为较佳.

2.3.2 反应时间对1的收率的影响 保持其他实验条件不变，改变反应时间，考察反应时间的变化对反应收率的影响，实验结果如下.

表7 反应时间对1收率的影响Table 7 The influence of feeding time interval of 1

由表7可知：延长反应时间可以较好的提高反应收率，再延长反应时间，已对反应无明显影响.因此，5 h为该反应的较优反应时间.

3 结 语

本研究对波生坦的合成工艺进行了改进，在氯化过程中选用乙腈为溶剂，控制反应在85 ℃下进行， 得到了色泽较好的产品，且后处理方法简单易操作.在引入两个侧链时，采用了“一勺烩”的工艺方法，节约了溶剂，降低了原料成本.在引入对叔丁基苯磺酰胺时加入相转移催化剂TBAB，对反应有良好的催化作用，得到了较高的收率，优化后5的制备反应收率可达80.71%.改进后的工艺简单可行，收率较高，适合工业化生产.

参考文献：

[1] 王勇，潘磊，石志华，等. 波生坦一线治疗特发性肺动脉高压的临床疗效及安全性评价[J].解放军医学杂志，2010,35(10)：1245-1247.

[2] 肖仁杰.波生坦治疗肺动脉高压药物的临床疗效[J]. 国际医药卫生导报，2012,18(9):1246-1247.

[3] 杨宁，董俊军，刘克良.内皮素受体阻断剂波生坦的合成[J].中国药物化学杂志，2005,15(4)：230-233.

[4] Abhay G, Bindu M, Sandeep Mekde, et al. Process for preparing Bosentan: US, 20110039871A1[P]. 2011-02-17.

[5] 黄娇娇，张珩，杨艺虹，等.4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-联吡啶的合成[J].合成化学，2011,19(6)：809-811.