来曲唑与枸橼酸氯米芬诱导排卵的临床效果系统评价

安锦霞 倪亚莉 刘 珍

甘肃省妇幼保健院生殖医学研究所(兰州，730050)

近年来，随着不孕症的发病率不断上升，辅助生殖技术被广泛应用，诱导排卵又是辅助生殖技术中应用较多的一项技术，得到了更多的研究和重视。枸橼酸氯米芬(CC)是目前世界卫生组织(WHO)推荐的一线促排卵药物。然而临床使用中有15%～20%的患者会发生CC抵抗。CC可能通过对宫颈黏液及子宫内膜的作用而降低妊娠率，增加流产率。来曲唑(LE)是第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，它通过抑制雌激素生成而诱发排卵［1］。国内外多家生殖医学中心进行了关于LE促排卵的研究。与CC相比LE是否导致更高的排卵率和妊娠率，能否真正代替CC，不同研究报道结论不一。本项研究收集所有相关的随机对照试验，采用Cochrane系统评价方法评价两种药物的促排卵疗效。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 ①研究类型:采用盲法的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验;②研究对象纳入标准:不孕年限≥1年的不孕症患者，且经子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查证实双侧输卵管通畅，年龄＜40岁;③干预措施:LE和CC单用或联用其它药物诱发排卵，服药方案不限，在至少有一个卵泡直径≥18 mm时用人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱发排卵;④结局判断指标:妊娠率=妊娠人数/治疗患者人数;周期妊娠率=妊娠周期/治疗周期;排卵患者的妊娠率=有排卵的患者妊娠人数/治疗后有排卵的患者人数;排卵率=排卵数/周期;hCG日雌二醇(E2)水平=注射hCG日E2浓度(pg/mL)/周期;hCG日子宫内膜厚度=注射hCG日子宫内膜厚度(mm)/周期;流产率=流产数/妊娠数;多胎率=多胎妊娠数/周期;hCG日平均直径≥18mm的卵泡数=注射hCG日平均直径≥18mm的卵泡数/周期;到hCG日刺激的天数=从促排卵治疗开始日到注射hCG日的天数/周期。

1.1.2 文献排除标准 各组病历中包含肝肾功能异常、高泌乳素血症或合并男方严重少弱精子症的文献予以排除。

1.2 文献检索策略

计算机检索包括 PubMed(1966～2010.10)、Embase(1984～2010.10)、中国生物医学文献数据库(CBM，1978～2010.10)、中国期刊全文数据库(CNKI，1994～2010.10)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP，1989～2010.10);手工检索相关中文杂志和会议论文集，查看所有检索到文献的参考文献，对缺乏的资料与文献作者联系予以补充。英文检索词 为 “aromataseinhibitor、Letrozole、Clomiphene、Clomiphene Hydrochloride、Ovulation Induction、controlled ovarian stimulation、superovulation、Infertility”;中文检索词为“来曲唑、芳香化酶抑制剂、枸橼酸氯米酚、克罗米酚、法地兰、诱导排卵、不孕”。

1.3 资料筛选与质量评价

由两名评价员独立通过浏览文题、摘要对检索到的文献进行选择，查找并阅读所选文献全文，筛选后进行方法学质量评价和资料提取。两人进行交叉核对，遇分歧进行讨论并请第三方协助解决。采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT的质量评价标准对纳入的临床试验进行方法学质量评价。由两名评价员采用统一的质量评价表格独立地对每一篇符合纳入标准的文献进行隐藏随机分配方案、盲法、治疗意向性分析及随访等质量评价。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2.10软件进行meta分析。计数资料采用比值比(OR)或相对危险度(RR)为疗效分析统计量;计量资料采用加权均数差值(WMD)，区间估计均采用95%CI;为判断各研究联合分析的合理性，采用卡方分析对各研究进行异质性检验。如不存在异质性(P＞0.10，I2≤50%)采用固定效应模型进行meta分析;若存在异质性(P≤0.10，I2＞50%)，分析异质性原因，确定是否能采用随机效应模型进行meta分析。但如果研究间存在明显的临床异质性，则进行描述性的定性分析。

2 结果

2.1 文献筛查结果

共检索到132篇文献，其中55篇来自PubMed，72篇来自Embase，5篇来自CBM。初步去除重复文献，通过阅读文题及摘要，根据纳入和排除标准筛选出26篇文献。对这26篇文献获取全文进一步复筛，其中5篇中文文献经过电话联系通讯作者，获知其研究未采用随机对照的方法。进一步排除非RCT和重复发表的研究，符合入选标准的有14篇英文文献。8 篇文献［2～4，9～12，15］报告了随机方法，5篇［5，6，8，13，14］随机方法不明，1 篇［7］是半随机方法。5篇［2，6，8，9，11］采 用 不 透 明 的 密 封 信 封， 9项［3～5，7，10，12～15］研 究 分 配 隐 藏 方 案 不 明。8 项 研究［3～5，8，12～15］无失访，2 项研究［2，10］失访未报道，其余文献都对退出与失访的例数和理由进行了描述。所有试验都制定了明确的纳入和排除标准，入选文献基本情况见表1。

表1 纳入文献的研究特征及方法学质量评价

2.2 meta分析结果

2.2.1 妊娠率 根据是否有正常自然排卵周期分为多囊卵巢综合征(PCOS)亚组(纳入5个研究)和排卵正常亚组(纳入9个研究)进行分析。PCOS亚组纳入 4 个报道妊娠率的研究［2，3，5，6］，共 667 例对象。排卵正常亚组纳入 6 个研究［4，7，8，12～14］，共 560 例对象。各试验间经检验无统计学异质性(P=0.05和P=0.83)，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示PCOS亚组和排卵正常亚组中LE治疗组和CC治疗组妊娠率差异无统计学意义，见图1。

2.2.2 周期妊娠率 PCOS 亚组纳入3 个研究［2，6，9］，共1 377个周期。排卵正常亚组纳入4个研究［7，10，14，15］，共 452 个周期。各试验间经检验无统计学异质性(P=0.1，P=0.72)，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示PCOS亚组和排卵正常亚组中LE治疗组和CC治疗组周期妊娠率差异无统计学意义，见图2。

2.2.3 排卵周期妊娠率 纳入 3 个研究［2，6，9］，共974个周期，各试验间经检验无统计学异质性(P=0.15)，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示在PCOS亚组中经治疗后有排卵的周期中，LE治疗组和CC治疗组妊娠率差异无统计学意义，见图3。

2.2.4 排卵率 PCOS 亚组纳入 5 个研究［2，3，5，6，9］，共1 547个周期。各试验间经检验有统计学异质性(P=0.007)，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示PCOS亚组中LE治疗组和CC治疗组排卵率差异无统计学意义;排卵正常亚组仅有1个研究［7］，共119个周期。LE治疗组和CC治疗组排卵率差异无统计学意义，见图4。

2.3 描述性分析结果

2.3.1 hCG 日 E2水平 PCOS 亚组有3 个研究［2，3，6］比较 hCG 日 E2水平，其中2个研究［3，6］中 LE 治疗组低于CC治疗组，差异有统计学意义;1个研究［2］显示两组差异无统计学意义。排卵正常亚组有4个研究［8，12，13，15］均显示 LE 治疗组 hCG 日 E2水平低于CC治疗组，两组差异有统计学意义，见表2。

图4 LE治疗组和CC治疗组的排卵率meta分析结果

表2 纳入文献报道的两组妇女hCG日E2水平

2.3.2 子宫内膜厚度 PCOS 亚组有4 个研究［2，3，5，6］比较 hCG 日子宫内膜厚度，其中 3 个研究［3，5，6］显示hCG日子宫内膜厚度LE治疗组高于CC治疗组，两组差异有统计学意义;有1个研究［2］显示hCG日子宫内膜厚度LE治疗组略低于CC治疗组，差异无统计学意义。排卵正常亚组有 6 个研究［8，10～13，15］比较hCG 日子宫内膜厚度，其中 3 个研究［8，11，13］显示hCG日子宫内膜厚度LE治疗组高于CC治疗组，且有2个研究显示两组差异有统计学意义［8，13］，而另一个研究显示两组差异无统计学意义［11］;有3个研究［10，12，15］显示 hCG 日子宫内膜厚度 LE 治疗组略低于CC治疗组，差异无统计学意义，见表3。

表3 纳入文献的两组妇女hCG日子宫内膜厚度

2.3.3 hCG日平均直径＞18mm的卵泡数 PCOS亚组有 3 个研究［2，5，6］比较 hCG 日平均直径 ＞ 18mm的卵泡数，其中 2个研究［2，5］显示 LE 治疗组少于CC治疗组，差异有统计学意义;有1个研究［6］显示两治疗组差异无统计学意义。排卵正常亚组有3个研究［10，11，13］比较 hCG 日平均直径 ＞ 18mm 的卵泡数，其中2个研究［11，13］显示两治疗组差异无统计学意义;有1个研究［10］显示LE治疗组多于CC治疗组(P＜0.01)。

2.3.4 到hCG日的刺激天数 PCOS亚组有2个研究［2，5］比较到 hCG 日的刺激天数，LE 治疗组和 CC治疗组间差异均无统计学意义。排卵正常亚组有2个研究［8，10］比较到hCG日的刺激天数，两治疗组差异无统计学意义。

2.4 其它结果

关于流产率 PCOS 亚组纳入 2 个研究［2，6］，RR=0.52(0.05 ～5.26)，P=0.58，差异均无统计学意义;而排卵正常亚组也纳入 2 个研究［7，12］，RR=0.36(0.11～1.23)，P=0.10，差异也均无统计学意义。多胎率 PCOS 亚组纳入 4 个研究［7，10，12，13］，RR=0.52(0.05 ～5.20)，P=0.58，差异均无统计学意义;而排卵正常亚组也纳入 4个研究［7，10，12，13］，RR=1.37(0.34 ～ 5.45)，P=0.66，差异无统计学意义。

3 讨论

3.1 纳入文献质量及基线情况

纳入的14个研究均为国外研究，其中A级4个、B级9个、C级1个。对研究对象的年龄、不孕年限、体重指数、卵泡刺激素等因素进行了基线一致性分析，14个研究的试验组和对照组具有可比性，基线一致。有 9 个研究［2～5，7，9～11，14］为单一用药组。LE 使用剂量有所不同，7 个研究［4～6，8，9，11，14］采用 2.5 mg/d，4 个 研 究［2，12，13，15］采 用 5 mg/d，2 个 研究［3，10］采用 7.5 mg/d，对照 CC 治疗组有 1 个研究［11］采用 50 mg/d ，11 个研究［2，3～10，12，13］采用 100 mg/d，1 个研 究［3］采用 150 mg/d;有 5 个 研究［6，8，12，13，15］为联合用药组，4 个研究［8，12，13，15］联合促性腺激素，1个研究［6］联合二甲双胍，由于用药方案的不同，导致存在临床异质性。

3.2 对临床的指导意义

可能因为样本例数太少，meta分析的数据离散度大以及各研究间的临床异质性，导致不论自然周期患者排卵正常与否，用LE和CC诱导排卵的妊娠率、排卵率及流产率差异均无统计学意义。较多研究显示hCG日E2水平LE治疗组低于CC治疗组，两组差异有统计学意义。另外，Badawy等［2］和Atay等［5］的研究也都认为hCG日的优势卵泡数LE治疗组少于CC治疗组，两组差异有统计学意义。LE有利于促进单一排卵，原因是LE半衰期短(48 h)，且不占据雌激素受体，因而当卵泡生长、雌激素分泌增多时，可引起负反馈作用，抑制FSH分泌，从而抑制非优势卵泡生长［16］，有利于单一排卵并降低多胎率。Sohrabvand［6］随访报道了LE治疗组的足月妊娠率(34.5%)明显高于CC治疗组(10%)(P=0.045)，且两组出生婴儿均未发现出生缺陷。

综上所述，LE是有效的促排卵药物，其不抑制子宫内膜的增生，并诱导单个优势卵泡，可防止多胎妊娠的发生。虽然比较LE与CC的促排卵治疗，在子宫内膜厚度、优势卵泡数、排卵率、妊娠率、流产率等方面均无统计学差异。LE自身的特点可能对PCOS患者的促排卵治疗更具优势，临床上可为弥补CC促排卵治疗的缺点提供另一种治疗选择。由于目前检索到的有限的几个随机对照研究均存在方法学的局限性、样本量小、LE的使用剂量有差异等问题，LE的治疗利弊仍需有更多设计严谨、大样本RCT的证实和评价。

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