Wilson病在安徽省的地域性☆

Wilson病（Wilson disease，WD）为目前少数可以治疗的神经遗传病之一，患者如果能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗，大多预后良好，反之病情逐渐加重甚至危及生命［1－2］。本病存在遗传异质性，铜在不同脏器中沉积的速度和程度不同，导致高度临床异质性。虽然目前已明确WD是单基因遗传病，但影响WD发病除遗传因素在内的还有哪些因素，尚未见这方面研究报道。本研究通过对近5年首次在我院住院的安徽籍WD患者的病历资料和随机选取三县居民饮用井水、菜地或农田土壤的铜等金属元素测定进行分析，初步了解WD患者的分布有无地域差异，进一步探讨引起地域差异的原因。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以2006年1月1日至2010年

12月31日医院首次住院的安徽籍WD患者为研究对象，收集上述患者的临床资料，全部病例均符合WD的诊断标准［3－4］：①家族遗传史：父母系近亲婚配，同胞有WD患者或死于原因不明的肝病；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征或／和肝症状；③肉眼或裂隙灯证实有K-F角膜色素环；④血清铜蓝蛋白（CP）＜200mg／L或血清铜氧化酶＜0.2活力单位；⑤24h尿铜排泄量＞100μg（1.56μmol）；⑥肝铜＞250μg／g（干重）。判断：凡完全具备上述1～3项或1及4项者，可确诊为临床显性型；具备上述3～5项者或3～4项者属无症状型。仅有1～2项或1、3项者，应怀疑WD，通过第6项确诊。入组标准：①均系WD确诊患者；②2006年1月1日～2010年12月31日期间首次住院患者；③均系安徽籍汉族人。

在安徽省境内随机选择江淮之间丘陵地带含山县、皖西大别山区金寨县和淮河以北平原地带利辛县居民饮用井水和菜地或农田土壤。

1.2 研究方法 采用电子表格登记在医院出院病历登记本上查找，详细记录患者的姓名、年龄、性别、籍贯等临床资料。对于在2006年1月1日至2010年12月31日多次住院的患者只记为1例患者。统计患者的住址资料时，统计到市、县等。把统计到的患者病例，按安徽省各个地区分布统计具体数字，再把各个地区病例数具体分布各县情况作一统计。比较安徽省各地区和各县的病例差异，并把各地区病例数按照安徽省行政地图标记出。比较安徽省WD患者各地区间有无差异。

饮用井水样的采集［5］，送2份水样至安徽省地质实验研究所检测，其中1份原水样通过等离子体原子发射光谱法（inductively coupled plasmaatomic emission spectrometry，ICP-AES）测定钙和铁，另1份加硝酸调PH值为1.00的水样通过等离子体质谱法（inductively coupled plasma-mass spectrometry，ICP-MS）测定铜、锌、铅、锰和铝。土壤样品的采集［6］，每个土样称取50g分装，送至安徽省地质实验研究所测定铜、锌、铅等金属元素含量。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0处理所有数据，非正态分布资料以中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，采用Kruskal Wallis检验统计学方法，检验水准α＝0.05。

2 结果

WD患者共有695例，安徽省各地区级城市最多为合肥市32例，其次为宿州市29例，阜阳市26例等具体参见表1；各县及县级市中最多为含山县28例，其次为霍邱县和临泉县各19例，蒙城县和阜南县各15例等。

695例WD患者中：男434例，女261例，男女比例约为1.66∶1；年龄2～74岁，平均（21.20±11.01）岁，其中≤7岁有21例，8～14岁有157例，15～20岁有238例，21～45岁有249例，＞45岁有30例。

在安徽省的含山县、金寨县和利辛县共留取25份水样，其中含山县12份，金寨县7份，利辛县6份，所测的各县饮用井水中铜等金属元素含量见表2。本组资料结果提示含山县、金寨县和利辛县的饮用井水中铜、锰和铝含量比较无统计性差异（P＞0.05），而锌、钙和铅含量比较有统计性差异（P＜0.05）。在所测的金属元素中因铁含量低，所测结果均＜0.05mg／L，对金属元素铁测定组未予统计学处理。在安徽省的含山县、金寨县和利辛县共留取24份土样，其中含山县10份土样，金寨县8份土样，利辛县6份土样，所测的各县土壤中铜等金属元素含量见表3。本组资料结果提示含山县、金寨县和利辛县的土壤中铝、锌、铅和锰含量检测比较无统计学差异（P＞0.05），而钙、铁和铜含量检测比较有统计学差异（P＜0.05）。

3 讨论

早在19世纪后叶，Frerichs、Westphal及Strumpel等就先后发现临床酷似多发性硬化的表现而尸检缺乏中枢神经系统硬化斑的病例，命名为“假性硬化症”。后人研究发现，假性硬化症与进行性肝豆状核变性的尸检材料二者并无本质上的差异，因此二者应属同一疾病范畴，并将本病最终名为WD［7－8］。在本单位进行的一项大样本WD患者的误诊研究表明［9］，1011例WD患者中有51.04％被长期误诊（516／1011），19.09％长期诊断不明（193／1011），仅29.87％（302／1011）能在首发症状出现3个月内获得正确诊断。因此，明确不同地域、探讨影响WD包括遗传因素在内发病的各种原因，对提高WD患者诊疗水平有重要意义，减少误诊误治的一种手段。

WD的发病和就诊有无地域差异性，目前尚缺乏国内外大样本该病的地域相关性发病和病例数报道。本研究中5年期间的安徽籍WD患者有695例，在安徽省各地区级城市中，最多的为合肥市32例，同时发现含山县在县级城市中WD最多达28例。胡文彬等［10］报道了对安徽省含山县112810人的流行病学调查获得发病率约为2.66／10万，患病率约为6.21／10万。考虑其原因系我院院址在合肥市和含山县人民医院是我院扶持对象，合肥市医生和含山县医生对本病认识、宣教更为重视，诊断率较高。与国内朱希［11］报道的898例WD患者，来自安徽省最多为307例，其次领省的河南省和江苏省分别为114例和112例，远离我省的城市少的报道基本一致。

表1 安徽省各地区级城市的WD患者住院病例数

表2 含山县、金寨县和利辛县饮用水中铜等金属元素含量

表3 含山县、金寨县和利辛县土壤中铜等金属元素含量

实际在我们医学科学当中，任何一种疾病都与我们生活周围的环境和我们平素的饮食习惯等有关，其中最重要的莫过于我们平素进食的农作物生长土壤和我们生命中不可缺少的饮用水。本研究选择流行病学调查对象的含山县、金寨县和利辛县居民的饮用井水和土壤标本，水样和土样的留取严格的按照饮用水安全技术和土壤环境学研究的要求操作［12－13］。本次研究695例WD患者含山县28例，金寨县和利辛县各9例，而饮用井水的金属元素检测结果提示利辛县居民饮用井水中铜金属元素含量最高，我们考虑可能系水源采样的样本量及采样点有限，加之水中金属元素铜的测定受诸多因素影响，上述结果可能并没有真正反映这三个县水源中金属元素铜的实际水平。水中金属元素铜与WD的发病是否存在相关性有待进一步研究，如进行重复研究，加大检测水的样本量，多样本点的分布上，检测方法上进行合理化改进。

土壤金属元素含量决定于母质和表生地球化学作用，各金属元素在土壤中含量均为Mn＞Zn＞Cu［14］。本组资料中土壤金属元素含量的检测结果与其一致，因此本组资料所取标本合格，检测结果可靠。因为铜金属元素在自然界中相对稳定，包括土壤中铜的含量，不受PH值变化的影响［15］，所以铜金属元素所检测的结果基本接近我们日常生活的标准。本研究含山县、金寨县和利辛县土壤中铜的含量测定发现，含山县土壤中铜含量最高。而本次研究695例安徽籍WD患者，含山县WD患者最多，WD发病可能与含山县土壤中铜含量高等环境因素有关，但其具体机制还需进一步研究。

WD属于代谢性疾病范畴，众所周知WD的发病主要取决于遗传因素，源于ATP7B基因等铜代谢相关基因的突变［16］。目前国内外尚未见到WD的发病除遗传因素外的其他因素报道，本研究发现WD的发病可能与其居住的地理环境因素存在相关性，即与饮用井水相关性尚需进一步研究，但与土壤的铜含量可能有关。

WD并非为少见病，安徽省合肥市和含山县在各级城市中WD病例最多，可能与我院医务人员的卫生宣教有关，所以我们要加强对该病的卫生宣教工作，力争做到早期发现、早期诊断、早期治疗，避免误诊误治。本研究结果含山县土壤中铜含量最高，存在统计差异（P＜0.05），WD 患者的发病除主要与遗传因素相关外，可能存在地域性因素，但尚需进一步研究予以证实。

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