3，3，3-三甲氧基丙腈的合成与表征

王丽娜，陈春光，陈学玺

(1.青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042；2.天津大学化工学院，天津 300072)

盐酸头孢唑兰为日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前国内还处于研发阶段[1～3]。合成头孢唑兰及其它第四代头孢菌素的必需中间体为(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸-S-苯并噻唑硫酯，它是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(简称化合物Ⅰ)和二硫化二苯并噻唑(简称化合物Ⅱ)为原料，通过氧化还原缩合制得[4，5]。目前，化合物Ⅱ的合成工艺渐趋成熟[6～8]，而化合物Ⅰ国内尚无生产，其合成方法分为先引入甲氧亚氨基和后引入甲氧亚氨基两类[9，10]。以价廉易得的丙二腈[11，12]为起始原料生产化合物Ⅰ属于后引入甲氧亚氨基的合成方法，目前国内未见报道。3，3，3-三甲氧基丙腈是利用该方法合成化合物Ⅰ的重要中间体之一，研究其合成工艺及表征方法对盐酸头孢唑兰抗生素的合成具有十分重要的意义。作者以丙二腈为原料通过两步反应合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，优化了工艺条件，并采用气质联用、红外光谱、核磁共振氢谱等手段对其进行了表征。

合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

丙二腈，化学纯，江苏如东通园化工有限公司；氯化氢气体，化学纯，上海基量标准气体有限公司；乙醚，分析纯，天津富宇精细化工有限公司；3A型分子筛(钾-A型分子筛)，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；无水硫酸钠，分析纯，天津博迪化工股份有限公司。

RE-5203型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；DLSD-5/25 ℃型低温冷却循环泵，英峪予华仪器厂；KQ-500B型超声波清洗器，昆山超声仪器有限公司；1600型旋片真空泵，济南精密科学仪器仪表有限公司；SHT型电子分析天平，山东华鲁电热仪器有限公司；BS110S型微量水分测定仪，北京赛多利斯天平有限公司；WS-5型水浴恒温振荡器，山东三泵科森仪器有限公司；GC-14C型气相色谱仪，日本岛津公司；AC-P600型核磁共振仪、Tensor-27型红外光谱仪，德国Bruker公司；Trace GC/MS型气质联用仪， 美国热电菲尼根公司。

1.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

1.2.1 甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐的合成

将51 g HCl气体在-5 ℃下缓慢通入72 g丙二腈、45 mL甲醇和1440 mL乙醚的混合溶液中搅拌反应一定时间，过滤，真空干燥，得白色短絮状产品，即甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐。

1.2.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

将甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐按1 g∶7.35 mL的比例加入到甲醇中室温搅拌反应一定时间，浓缩反应混合物后将其溶解在乙酸乙酯中。用饱和Na2CO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，干燥后浓缩。所得粗产物经减压蒸馏[(110～112) ℃/2533 Pa下馏分]纯化，得到目的产物3，3，3-三甲氧基丙腈。气相色谱分析测得其纯度为98.08%。

2 结果与讨论

2.1 合成甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐的影响因素

2.1.1 甲醇和乙醚含水量的影响

当研究乙醚含水量对反应的影响时，所用甲醇均为新处理分析纯试剂；当研究甲醇含水量的影响时，所用乙醚均为新处理分析纯试剂。溶剂乙醚和反应物甲醇含水量对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响见图1。

图1 甲醇和乙醚的含水量对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响

由图1可以看出，随着乙醚和甲醇中含水量的增加，甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐的收率大幅下降。这主要是因为，甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐溶解于水，无法利用过滤方式对其进行分离。实验发现，用乙醚母液作为溶剂时收率最高，这是因为乙醚母液中虽然含有一定水分，但其溶解部分产品后已近饱和状态，不会再溶解产品。因此，反应过程中应尽量减少水分的引入，甲醇在使用之前应经过充分脱水，溶剂乙醚含水量应<100×10-6。

2.1.2 HCl通气时间的影响

固定HCl气体通入量，考察通气时间对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率和晶型的影响，结果见表1。

由表1可知，HCl气体通入时间为2 h时，甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率达到最大值；再延长通气时间对提高反应收率影响不大，但会影响产品的晶型。通气时间为3 h时，产品的晶型良好。因此，选择最佳通气时间为3 h。

表1 通气时间对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率和晶型的影响

2.1.3 物料量的影响

在合成反应中，乙醚为溶剂，不参与反应，考察物料量对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响，结果见表2。

表2 物料量对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响

由表2可知，甲醇过量对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐的收率产生负影响。这是因为，成盐的正向反应进行得比较彻底，而产品溶于甲醇，甲醇过量不但不能再提高反应收率，还使得收率下降。因此，选择最佳物料量为72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚。

2.1.4 常温搅拌时间的影响

在合成甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐过程中，需在-5 ℃、搅拌下通HCl气体，结束通气后仍需要继续搅拌1 h，随后在常温下搅拌反应一定时间。常温搅拌时间对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响见表3。

表3 常温搅拌时间对甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐收率的影响

由表3可知，搅拌6 h后，延长常温搅拌时间对收率影响不大，但对产品晶型影响显著，可使得晶型发育规整。综合考虑，选择常温搅拌时间为7 h。

2.2 合成3，3，3-三甲氧基丙腈的影响因素

2.2.1 搅拌时间的影响

分别对反应液搅拌12 h、24 h和36 h，结果发现搅拌24 h的收率明显大于搅拌12 h的收率，而搅拌36 h的收率较搅拌24 h的收率变化不大。综合考虑，选择反应搅拌时间为24 h。

2.2.2 副产物的影响

一般来说，加大反应物用量或将产物不断移出可提高产物收率。但反应物量过多，会影响产物的提纯和分离，还会引起副反应，在此反应中，甲醇已经远远过量，因此，采取及时移走副产物氯化铵的方法以提高目的产物收率。实验发现，反应5～6 h后开始有副产物氯化铵生成，反应10 h后，氯化铵的量不再增加。因此，副产物氯化铵的移出时间为反应10 h后。

2.2.3 干燥条件的影响

用饱和盐溶液洗涤后的产物的乙酸乙酯溶液需要干燥。分别使用无水氯化钙、3A分子筛和无水硫酸钠干燥，结果发现：用无水氯化钙干燥时，无水氯化钙容易变成粘稠状胶体，粘住部分产物，造成了产品的浪费；用3A分子筛干燥时，由于3A分子筛对有机物具有强吸附作用，吸附水分的同时也吸附了部分产品；用无水硫酸钠干燥时，不存在粘稠状现象，同时也没有吸附产物的现象，干燥效果很好。综合考虑，选用无水硫酸钠作为干燥剂。

2.3 产物表征

2.3.1 气质联用分析(图2、表4)

图2 目的产物的气质联用图谱

表4 气质联用分析结果

由表4可知，在8.54 min的特征峰为3，3-二甲氧基丙烯腈，这与预期目的产物不符。这是因为，3，3，3-三甲氧基丙腈在其沸点左右是不稳定的，极易脱甲醇变成3，3-二甲氧基丙烯腈。这说明气质联用分析结果不能用来确定3，3，3-三甲氧基丙腈的结构特征。

2.3.2 红外光谱分析

采用溴化钾压片法对目的产物进行红外光谱分析，结果见图3。

图3 目的产物的红外光谱

由图3可知，1250～1050 cm-1和2260～2220 cm-1处出现吸收峰，表明物质结构中含有甲氧基和氰基官能团。二者均为3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征结构。

2.3.3 核磁共振氢谱分析

用核磁共振氢谱对目的产物进行分析，结果见图4。

图4 目的产物的核磁共振氢谱

由图4可知，1HNMR(DMSO，CDCl3)，δ，ppm：2.877(2H，s，CH2)，3.341(9H，s，3CH3)。化学位移在2.877 ppm处的单峰由连接3个甲氧基的碳上的2个质子产生，3.341 ppm处的单峰由3个甲氧基上的9个质子产生，表明了目的产物中C-H和-O-CH3的存在，这也是3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征。综合以上分析结果，证实产物确为3，3，3-三甲氧基丙腈。

3 结论

以丙二腈为原料通过两步反应合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，气相色谱分析产物纯度为98.08%。通过气质联用、红外光谱、核磁共振氢谱等综合分析，确证产物为目的产物3，3，3-三甲氧基丙腈。

确定了第一步合成甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐的最佳反应条件为：溶剂含水量<100×10-6、通气时间3 h、72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚、常温搅拌时间7 h。第二步合成 3，3，3-三甲氧基丙腈的最佳反应条件为：甲基氰基乙酰亚氨基盐酸盐与甲醇的物料比为1 g∶7.35 mL、常温搅拌时间24 h、在反应10 h后移除副产物氯化铵、无水硫酸钠作为干燥剂。

参考文献：

[1] 夏成才，程东萍，于文博，等.第四代头孢研究进展及合成综述[J].应用化工，2005，34(3)：137-140.

[2] 蒋锦，刘秉全，郭慧元.第四代头孢菌素盐酸头孢唑兰[J].国外医药抗生素分册，2006，27(2)：61-68.

[3] 陈国华，任重，杨阳.盐酸头孢唑兰的合成[J].中国抗生素杂志，2009，34(8)：479-480.

[4] 高世豪，高长权，赵信岐.2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸-S-苯并噻唑硫酯的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39(9)：645-646.

[5] 刘家健.头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[J].中国抗生素杂志，2006，31(2)：100-106.

[6] 杨兰，陈学玺，朱永健.药物中间体二硫化二苯并噻唑的合成[J].青岛科技大学学报，2007，28(4):283-286.

[7] 张卫东，傅柳华，卢圣来，等.二硫化二苯并噻唑的合成新工艺[J].山东化工，2010，39(7)：18-19.

[8] 杨晓玲.二硫化二苯并噻唑的催化合成[J].应用化工，2011，40(1)：88-90.

[9] 刘明亮，刘秉全，曹珏，等.(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2006，37(11)：789-791.

[10] 郭强，柴芸，章怡彬，等.(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成[J].中国药物化学杂志，2009，19(3)：188-190.

[11] Tatsuta K，Miura S，Gunji H，et al.Practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1，2，4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid：A side-chain of the fourth generation of cepham antibiotics[J].Bull Chem Soc Jpn，1994，67(6)：1701-1707.

[12] Tatsuta K，Miura S，Gunji H，et al.A practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1，2，4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino)acetic acid[J].Tetrahedron Lett，1993，34(40)：6423-6426.