来曲唑在不孕症妇女促排卵中的应用进展

张淑芬 钱秋然

[摘要]既往来曲唑（Letrozole，LE）主要用于治疗乳腺癌，近年来其广泛用于临床促排卵。目前来曲唑主要用于以下几个方面：（1）用于多囊卵巢综合征（PCOS）患者中对克罗米芬抵抗（CC-resistance）者的临床促排卵；（2）用于控制性超促排卵过程中（COH）卵巢低反应患者，减少外源性促性腺激素用量，降低治疗费用，减轻患者经济负担；（3）用于乳腺癌患者的临床促排卵治疗。本文从来曲唑临床促排卵的作用机制、特点及来曲唑在促排卵治疗中的应用等方面对来曲唑进行综述。来曲唑可能成为新一代一线促排卵药物。

[关键词] 来曲唑；克罗米芬； 多囊卵巢综合征；卵巢过度刺激综合征； 辅助生殖技术 ；不孕症

[中图分类号] R711.6[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）11-0028-02

作为第三代芳香化酶抑制剂代表药物的来曲唑（ Letrozole，LE），其主要作用是通过抑制雌激素合成过程中的芳香化酶活性而减少外周雄激素向雌激素的转化最终降低血浆中雌激素的水平。来曲唑即使在很低剂量时也能够很有效地降低血浆中和尿中的雌二醇和雌酮水平[1]。既往来曲唑主要用于治疗乳腺癌，近十余年来，LE在辅助生殖临床促排卵中起着越来越重要的作用，有望成为辅助生殖临床促排卵中的一线药物[2]。现将来曲唑在促排卵方面的研究进展介绍如下。

1 来曲唑临床促排卵的作用机制及特点

1.1 LE促排卵的作用机制

1.1.1 中枢性 来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，抑制雌激素合成过程中限速酶——芳香化酶的活性，减少雌激素的合成， 降低血清中雌激素水平，雌激素水平的降低解除外周雌激素对下丘脑-腺垂体的负反馈抑制作用，腺垂体分泌内源性促性腺激素（Gn）增多，高水平的内源性Gn即FSH/LH作用于卵巢而刺激卵泡的发育。

1.1.2 外周性来曲唑在卵巢组织内通过抑制芳香化酶的活性而阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内大量蓄积高水平的雄激素，雄激素在卵巢局部刺激胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）等自分泌和/或旁分泌因子等的表达，这些细胞因子可以提高卵巢对外源性促性腺激素Gn的反应性，从而促进卵泡的早期发育[3]。

1.2 来曲唑促排卵的作用特点

目前生殖技术临床上最为常用的促排卵药物是克罗米芬（CC），其促进排卵的作用机制为：克罗米芬是雌激素受体（ER）拮抗剂，可以拮抗下丘脑-腺垂体上雌激素受体（ER），解除雌激素对性腺轴的负反馈抑制作用， 使腺垂体分泌的内源性促性腺激素（Gn）增多而诱发卵泡的生长发育。但克罗米芬促排卵的同时也有缺点：CC是ER拮抗剂，其也能拮抗宫颈组织、子宫内膜上的ER， 发挥抗雌激素的作用而导致宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠等而不利于精子的穿行，以及子宫内膜组织的容受性降低而影响受精卵的着床[4-5]。与克罗米芬相比，来曲唑促排卵的优点是其半衰期短，且对宫颈黏液及子宫内膜的影响较小，促排卵后期不会影响宫颈黏液的性状及子宫内膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的着床。Al-Foza等[6]研究发现，CC 组中的流产率（36. 6%）显著高于LE 组（0%）；而Sohrabvand等[7]研究中，CC组的足月妊娠率（10. 0%）显著低于LE组（34.5%）。因此，对于对克罗米芬（CC）抵抗或者是CC促排卵周期中子宫内膜较薄的患者，临床促排卵时可以采用LE。

促进单个优势卵泡的生长、发育、成熟和排卵是LE促排卵的主要优势，尤其是对于多囊卵巢综合征（PCOS） 的不孕患者。PCOS患者临床促排卵时容易诱发多个卵泡生长发育，发生卵巢过度刺激，因此对于这些患者促进单个卵泡生长发育及优势化选择显得更加重要。李晓丹等[8]将对CC 抵抗的PCOS患者随机分为两组：LE 组和 hMG 组，比较两组患者的单个优势卵泡发生率及成熟卵泡数目，研究结果显示：前者单个优势卵泡的发生率明显高于后者， 而前者的成熟卵泡数显著低于后者（P < 0.05），说明对于PCOS患者，LE与HMG相比，其诱发单个优势卵泡发育的优势明显提高，可能降低PCOS患者促排卵时卵巢过度刺激的发生。但是LE抑制芳香化酶活性的作用机制导致其抑制外周雄激素向雌激素转化，导致体内雄激素短暂大量蓄积而水平显著升高，特别是高雄激素血症患者，这些患者使用LE促排卵后其血清中的雄激素水平则更高，而过高的雄激素水平可能影响卵泡的发育及成熟，因此对于伴有高雄激素血症的PCOS患者使用LE临床促排卵是否有效以及其发挥效用的机制还需要更进一步的试验及研究。

2 LE 在促排卵治疗中的应用

2.1 治疗克罗米芬抵抗患者

目前临床上一线促排卵药物是CC，但是据统计， 20%～25%的不孕症患者对 CC抵抗。CC抵抗患者的临床促排卵药物及方案是目前生殖临床中比较棘手的问题。来曲唑临床促排卵的应用为CC抵抗患者促排卵提供了一个新的选择。2002年Mitwally[9]对12 例PCOS患者研究发现，采用CC方案促排卵的排卵率（44%）显著低于采用LE促排卵的排卵率（75%） ，且CC促排卵周期的平均子宫内膜厚度（<0.5 cm）显著低于来曲唑促排卵周期（0.8cm），前者的妊娠率（0）显著低于后者的妊娠率（25%）。在CC抵抗的PCOS患者中，Sohrabvand[7]将研究对象随机分为两组，分别采用LE联合二甲双胍和CC联合二甲双胍方案促排卵，并对这两种促排卵方案进行比较，结果显示：前者血清雌激素水平及卵泡平均雌激素水平均明显低于后者，前者子宫内膜厚度显著厚于后者，并且前者的足月妊娠率显著高于后者（34.5% vs 10%）。

2.2 用于辅助生殖技术中与Gn联合应用以降低Gn用量、减少费用、提高IVF成功率

目前辅助生殖技术临床上主要是应用卵泡刺激素（FSH）促排卵，FSH对卵泡具有很强的募集作用，可以募集及促使多个卵泡同时生长、发育，但是临床促排卵中应用FSH促排卵的费用较高，病人经济负担较重，且FSH对卵巢的刺激作用较强，应用其促排卵时发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠的风险较大。有研究表明，来曲唑联合FSH促排卵可以减少FSH的用量，减少费用，同时降低OHSS和多胎妊娠的风险。Healey[10]和Mitwally[11]等通过比较LE联合FSH促排卵周期和单独应用FSH促排卵周期发现，LE+FSH组的FSH应用剂量显著低于单独应用FSH组，且LE+FSH组成熟卵泡数目显著多于单独应用FSH组，该研究结果显示：来曲唑能通过提高促排卵患者对FSH的敏感性而减少FSH用量。Garcia Velasco等[12]通过研究147例因卵巢低反应而取消周期的IVF患者发现， 在下一IVF周期中使用LE 加促性腺激素组的获卵数目和每移植周期妊娠率均显著高于单用促性腺激素促排卵组。Goswami[13]等亦证明，在 IVF超促排卵周期中使用 LE 有助于提高 IVF周期的临床妊娠率。

2.3 保存乳腺癌患者生育能力

长期化学药物治疗特别是烷化剂药物的化疗通常会损伤乳腺癌患者的卵泡，导致化疗后乳腺癌患者卵巢功能衰竭及不孕。保存生育能力是目前乳腺癌患者面临的一大难题之一，辅助生殖技术（ART）为乳腺癌患者保存生育能力提供了可能，但传统的体外受精（IVF） 技术通常需要进行卵泡刺激即控制性超促排卵（COH），而COH过程中患者体内的雌激素水平会明显升高，过高的雌激素水平对于乳腺癌患者而言是不安全的，因此，以往对于乳腺癌患者若需要保存其生育能力则通常采用自然周期 IVF 或TAM 诱发排卵后IVF，而这种IVF周期的临床妊娠率很低。由于LE起到促排卵作用的同时能够显著降低血清雌激素的水平，近年来有研究将其用于乳腺癌患者的促排卵治疗。Oktay等[14]研究发现，来曲唑促排卵时血清E2峰值较低，而能获得较多的成熟卵泡数目，并且不提高乳腺癌患者的肿瘤复发率， 因此认为，对于乳腺癌患者来说，LE方案是一种安全可行的促排卵方案，可用于乳腺癌患者的保存生育能力[15-16]。

3 结论

第三代芳香化酶抑制剂LE可以通过抑制芳香化酶的活性而降低机体雌激素水平，最终起到促进卵泡生长和发育的作用。与CC不同的是，来曲唑促排卵的优点是其半衰期短，且不会影响促排卵后期宫颈黏液的性状及子宫内膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的着床。LE与CC相比，有促进单个优势卵泡生长发育的特点，其用于PCOS患者的临床促排卵能够显著降低其OHSS的发生率。来曲唑还可用于乳腺癌患者的保存生育能力及辅助生殖技术中。但来曲唑对子宫内膜、卵子质量、胚胎发育、妊娠结局的影响以及乳腺癌患者的促排卵治疗及理想的治疗剂量等还有待进一步研究观察。

[参考文献]

[1]Howell A， Buzdar A， Robertson J， et a1. Static disease on anastrozel provides similar benefit as objective response in patients with advance breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat， 1999， 58（2）： 157-162.

[2]Holzer H，Casper R，Tulandi T. A new era in ovulat ion induction[J]. Fertil Steril，2006，85（2）：277-284.

[3]Vendola K， Zhou J，Wang J， et al. Androgens promote oocyte Insulin-like growth factor-1 expression and initiation of follicle development in the primate ovary[J]. Biol Reprod，1999，61（2）：353-357.

[4]Fisher SA， Reid RL， Van Vugt DA， et al. A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women[J]. Fertil Steril， 2002， 78（2）： 280-285.

[5]Fatemi HM， Kolibianakis E， Tournaye H， et al. Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation： a pilot study [J] . Reprod Biomed Online， 2003， 7（5）： 543-546.

[6]Al-Fozan H，Al-Khadouri M， Lin Tan S， et al.A randomized trial of letrozole versus clomiphenecitrate in women undergoing superovulation[J] .Fertil Steril ， 2004， 82 （ 6） ： 1561-1563.

[7]Sohrabvand F， Ansari S， Bagheri M. Efficacy of combined metformin-letrozole in comparison with metform in-clomiphen -ecitrate in clomiphene-resistant in fertile women with polycysti -c ovarian disease[J].Hum Reprod， 2006， 21（6）： 1432-1435.

[8]李晓丹，田玉燕，徐素欣，等.来曲唑用于多囊卵巢综合征促排卵疗效观察[J] .中国妇幼保健，2008，23（17）：2365- 2366.

[9]Mitwally MF， Casper RF.Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle- stimulating hormone in poor respon- ders [J] .Fertil Steril， 2002，77（4）： 776-780.

[10]Healey S， Tan SL， Tulandi T， et al. Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination[J].Fertil Steril，2003，80（6）：1325-1329.

[11]Mitwally MF， Casper RF. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin requir ed for controlled ovarian hyper stimulation[J].J Soc Gynecol Investig， 2004， 11（6）： 406-415.

[12]Garcia Velasco JA， Moreno L， Pacheco A， et al. The aromatase inhibitor letrozle increase the concentration of intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients： a pilot study[ J] . Fertil Steril， 2005， 84（1）：82-87.

[13]Goswami SK， Das T， Chattopadhyay R， et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVFprotocol in women with poor ovarian response： a preliminary report[J].Hum Reprod， 2004， 19（9）： 2031-2035.

[14]Oktay K， Buyuk E， Libertella N， et al. Fertility preservation in breast cancer patients：a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation[J] . J Clin Oncol， 2005， 23（19） ： 4347-4353.

[15]陈文慧，林建.来曲唑用于不孕症促排卵作用的临床研究[J].中国医学创新，2011，8（19）：56.

[16]林春莲.不同促排卵方案治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效分析[J].临床和实验医学杂志，2011，10（13）：86.

（收稿日期：2011-12-22）