人类进化与疾病的关系

杨欣

人类进化的重要转折点是直立行走，加上智力的进化，这就把人与动物从根本上区分开来。人类进化固然让人类主宰了世界并创造了极大的物质和精神文明，但是，进化的结果也让人类付出了一定的代价。例如，直立行走让人原来类似动物的腰和后肢之间的90°角拉成180°角，致使人的下肢易患关节炎和腰椎的椎间盘脱出症，直立也容易让人患胃下垂、子宫下垂和痔疮等疾病。

但是，人类进化对今天人类健康影响最大的莫过于诱发富贵病，如糖尿病。

进化与糖尿病

很多人都知道，糖尿病与生活方式密切相关，表现在，吃得太多和吃得较好或太好，动得太少或不动。吃得较好是指，高脂肪、高蛋白和精米白面吃得太多，加上不运动，就会出现肥胖。肥胖既是一种表面上的富贵病，也与糖尿病的发生息息相关。肥胖程度越严重，二型糖尿病的发病几率越高。中度肥胖者糖尿病的发生率高于同年龄正常体重者4倍，严重肥胖者二型糖尿病发病率为正常体重者的21倍。80%的二型糖尿病患者在确诊时超重，肥胖可使二型糖尿病患者的预期寿命缩短8年。因此，肥胖是糖尿病发病的重要危险因素。

糖尿病的本质是，对血糖进行吸收、转化和利用的胰岛素不足，导致体内血糖过高。由于血糖不能降低，出现糖尿病高渗综合征，表现为多饮、多尿、多食，并且倦怠乏力、反应迟钝等。而且，由于胰岛素不足，机体不能充分利用葡萄糖，转而加速分解脂肪和蛋白质来补充能量和热量，也就使体内碳水化合物、脂肪及蛋白质被大量消耗，再加上水分的丢失，使得病人体重减轻、形体消瘦。

血糖过高的产生是分解血糖的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗，即身体对胰岛素利用能力减弱，主要是体内脂肪细胞、肝细胞等（统称为胰岛素的靶细胞）对胰岛素不敏感。这一切都与肥胖有关，但更与“节俭基因”有关。如果说生活方式是糖尿病的外因，那么，则必须通过人的“节俭基因”这一内因起作用。

美国密歇根大学的人类遗传学家詹姆斯·尼尔（James V·Neel）在1962年12月的《美国人类遗传学》杂志发表文章，首次以“节俭基因假说”来阐明糖尿病的病因和病理，如今这一假说已得到相当多的认同。尼尔认为，在远古时期，人们以狩猎及采摘野果为生，常常是食不饱腹，能量短缺，忍饥挨饿。人类的祖先在经年累月适应当时的饥饿环境后，慢慢进化出了能有效储存能量的能力。在进化中，那些能够在进食后较多地将食物能量以脂肪形式储存起来的个体会因为能长期耐受饥饿而存活下来，这就使得他们具有生存的优势。

而帮助人们有效储存和控制能量的能力便体现在基因中，这类基因称为节俭基因。在饥荒来临时，拥有这种基因的人就可能躲过饥馑，避免死亡。而缺少节俭基因的人则会在优胜劣汰的进化中被淘汰。随着人类千万年的进化，节俭基因便代代薪火相传，成为大多数人体内的一种优势基因。

然而，今天的人类通过创造性劳动在创造精神文明的同时生产了极大和极丰富的物质，其中就包括大量的各种食物。今天，人们对主要是大鱼大肉这类丰盛的高脂肪和高蛋白的食物摄入过多，但又贪图安逸和舒适，懒于运动，具有节俭基因的人就可能患糖尿病。因为，人们摄入的多余能量会通过脂肪储存起来。脂肪变多的结果则是肥胖。当然，肥胖只是第一步，它为心脑血管病和糖尿病奠定了坚实的基础。

吃得多吃得好和运动少的结果是脂肪贮存起来，这是靠胰岛的β细胞分泌的胰岛素来降低血糖，从而实现脂肪的贮存。人体许多组织的细胞膜上都存在着胰岛素受体。胰岛素必须与靶细胞，如脂肪细胞和肝细胞膜上的胰岛素受体结合后，才能发挥生物效应。每个脂肪细胞和肝细胞膜上大约有30万个胰岛素受体。当血糖浓度升高时，胰岛素分泌增加，再与脂肪细胞等靶细胞上的胰岛素受体结合，可以让从食物中吸收进血液的糖分加速进入脂肪、肝脏、肌肉等组织，并以糖原的形式贮藏起来备用。这也意味着，胰岛素可以把体内一部分多余的糖分赶入到脂肪组织里，并将这些糖分转化成脂肪贮藏起来。这个过程是，胰岛素促进肝脏合成脂肪酸，使甘油三酯（TG）合成增多，极低密度脂蛋白合成增快，还可以抑制脂解酶的活性，从而抑制脂肪的分解，加速脂肪的贮存。同时，胰岛素也不让脂肪组织随便分解成葡萄糖，以免引起血糖过高。

脂肪贮存的结果是肥胖，而肥胖是因为脂肪细胞的体积变得更肥大，而不是数目的增加。因为人在进入青春期后，体内脂肪细胞的数量基本固定了下来，脂肪细胞变大以后，细胞上的胰岛素受体减少，对胰岛素的敏感性降低，出现胰岛素抵抗。为了保证血糖不升高，胰岛需要大量工作，以释放更多的胰岛素，结果也产了高胰岛素血症。天长日久，胰岛在超负荷运转下就会不堪重负，功能衰竭，难以正常分泌胰岛素。结果是血液中的胰岛素水平降低，血糖持续升高，糖尿病就发生了。

所以，从远古的节俭基因到今天的物质丰富后的肥胖，再到糖尿病，完成了富贵病的转型或形成。

基因新发现和致病新机理

节俭基因只不过是对糖尿病的一种形象说明，但是今天的研究发现，更多的基因与糖尿病相关，它们都通过一系列复杂的生物化学反应造成肥胖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，从而诱发糖尿病。这也是人类进化导致基因变化，从而诱发疾病的一种反映。

迄今，研究人员已经发现了45个二型糖尿病的易感基因，但是大多数都是在欧洲人群中首次发现的。而东亚人群的二型糖尿病易感基因则发现较少，目前仅有7个易感基因是在东亚人群中发现的。这些基因包括，位于9号染色体临近CDKN2A/CDKN2B的非编码区、3号染色体上的IGF2BP2和CDKAL1基因，以及与二型糖尿病危险相关的TCF7L2、SLC30A8、HHEX、PPARG、KCNJ11和FTO等基因。

现在，对亚洲人群的糖尿病易感基因的研究正在取得突破。2011年12月11日的《自然遗传学》杂志发表了上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授研究组与韩国、新加坡等国研究人员共同进行的一项研究。这项研究汇集超过了5万例样本，发现了8个新的二型糖尿病易感基因。

研究人员首先汇集了各研究组已经完成的共6952名病人和11865名对照组成员的基因组数据，随后在5843名病人和4574名对照组成员中，对前期选取的200余个基因位点进行验证，发现了19个可能的潜在易感基因位点。最后，在12284名病人和13172名对照组人群中，对19个潜在位点进行分析，最终确认了8个新的二型糖尿病易感基因。

当然，这些基因是如何影响胰岛素的分泌、胰岛素抵抗、血糖的转化等则需要进一步的研究来说明。这也意味着，影响糖尿病发病的基因有很多，而且必须共同作用才能导致人发病。而研究人员的另一些研究也说明，由于人体无法增加或修补分泌胰岛素的β细胞，同样是糖尿病发病的诱因。

美国得克萨斯大学健康科学中心的弗朗科·佛利（Franco Folli）博士的研究小组最近在《公共科学图书馆综合》上发表的研究结果显示，人体缺乏β细胞是造成胰岛素分泌减少从而诱发糖尿病的原因之一。但是，机体是有能力复制和生成β细胞的。不过，这需要由内分泌的信号来调节。这个信号就是叉头蛋白家族1（FoxO1）。由于这个信号缺乏，β细胞就无法复制，因此晚期二型糖尿病患者会出现胰岛素分泌障碍，胰岛素降低，使得病情恶化。

但是，如果能使胰岛素信号传导途径恢复正常，就可以复制β细胞，以阻止β细胞的减少，让胰岛素分泌重新恢复正常，由此也可以治疗糖尿病。不过，根据这一机理研发出可供临床使用的药物，可能需要较长的时间。

【责任编辑】张田勘