克班宁的研究进展

陈玲玲

摘要通过对近30年来有关防己科千金藤属(Stephania)部分植物中提取的活性成分克班宁(Crebanine)的资料的总结与分析，文章综合阐述了对克班宁的研究概况，为克班宁的进一步研究提供科学依据。

关键词千金藤属克班宁中药活性成分生物碱中图分类号：R284文献标识码：A

克班宁是一种异喹啉类阿朴菲型生物碱，异喹啉类成分多具有较强的心血药理活性，克班宁具多种药理作用，动物实验表明其具有显著的抗实验性心律失常作用，文献报道它还有镇静、解痉、镇痛、抗惊厥作用；抑制胆囊平滑肌的收缩、调节白血病耐药细胞的多药耐药性等作用，作用广泛、活性强，是一值得深入研究开发的生物碱。

1 克班宁植物来源

克班宁主要存在于防己科（(Menispermaceae)）千金藤属（Stephania）植物中，俗称“山乌龟”，其部分种具有硕大的块根，多数在民间药用，据中国植物志在全世界该属植物约有60余种，其中我国就有39种，多数分布在云南广西地区，目前已经发现了150多种千金藤属中的生物碱，有生物活性的达20余种，已开发出有镇痛作用的1-四氢巴马汀（颅痛定）以及有良好镇痛镇静作用，治疗神经衰弱的荷苞牡丹碱( 1- Dicentrine，痛可宁)等。但有多种山乌龟因不含克班宁而未被利用特别是块根切面为白色的品种。研究发现：S.dentifolia、S.dielsiana、S.kuinanensis、S.longipes、S.succifera及S.yunnanensis 6种山乌龟中克班宁含量较多。以上含克班宁的山乌龟多分布于东经18皛35氨蔽?7皛120爸间，长江流域及南部各省区，尤以云南、广西为多。而在云南，根据文献资源调查结果，在滇中与滇南含克班宁的千金藤属植物分布较多，其中分布较多的地区在临沧、红河州、文山州、德宏州等地，克班宁含量高的品种集中分布于临沧地区周边的数个县，如：云南地不容、长柄地不容、齿叶地不容等，且克班宁含量较高，可高?.41%。

2 克班宁药理作用研究现状

2.1 抗心律失常作用研究

文献研究表明，通过静注克班宁5mg/kg能使BaCl2引起的大鼠心律失常迅速转为窦性节律，可明显提高乌头碱引起大鼠室颤和死亡的用量,能减少CaCl2所致大鼠和氯仿所致小鼠的室颤发生率和死亡率。

通过采用在体内大鼠结扎冠状动脉及松扎再灌注的动物模型研究，发现克班宁能明显减少引起心肌细胞内酶的释放，升高氧化物歧化酶(SOD)活性及降低心肌组织丙二醛(MDA)的含量，研究表明，该药能降低心率失常的发生率，减少心肌缺血和梗死面积，对心肌缺血再灌注损伤有良好的保护作用。

2.2 镇痛作用研究

克班宁有良好的镇痛作用，为了探讨克班宁的镇痛作用以及了解克班宁对吗啡受体的影响，林青等人采用小鼠足趾注射甲醛法、热板法、扭体法所致疼痛模型以及小鼠输精管经壁电刺激法。研究表明发现，克班宁在3.2 mg/kg时对三种疼痛模型均显示明显的抑制作用，并能明显抑制小鼠输精管经壁电刺激所引起的收缩，且该收缩不能被纳络酮所拮抗。所以，克班宁具有中枢样镇痛作用，但作用机制与吗啡受体无关。

2.3 急性毒性研究

研究表明克班宁有一定的毒性导致克班宁的应用被限制，李淑仪等用克班宁腹腔注射小鼠ipLD5025mg/kg的1/5折算为5mg/kg，中毒剂量为10mg/kg。马云淑、张壮丽等以改良寇氏法考察小鼠静注LD50，以BaCl2致大鼠心律失常模型观察克班宁的治疗与预防作用。结果LD50为9.382mg/kg,95%可信限为8.314~10.600mg/kg。治疗组与预防组ivCre2.5mg/kg可使大鼠恢复窦律，与对照（生理盐水）组相比，差异有显著性意义。研究表明，克班宁有一定的毒性，但对大鼠实验性心律失常具有治疗与预防作用。

2.4 克班宁的其它药理作用研究

通过克班宁对GLC和HeLa细胞的体外杀伤实验表明, Cre有一定的体外抗肿瘤活性。克班宁对组织胺所致豚鼠胆囊收缩以及K+离子引起的豚鼠胆道口括约肌的收缩有明显的拮抗作用。能明显增加K562/HHT细胞内DNR其浓度，可见克班宁能增加药物在机体内的耐药性。除此之外，克班宁还对兔离体子宫、肠肌有解痉作用。

2.4.1 克班宁的药动学研究

初步揭示了盐酸克班宁在大鼠体内的药动学规律，马云淑等人建立了克班宁的血药浓度HPLC测定方法，实验研究得知克班宁注射剂不仅分布快，代谢消除也比较快。研究表明盐酸克班宁在大鼠体内呈开放一室模型,雌、雄大鼠体内的药动学参数经t检验差异无显著性（主要药动学参数为t1/2 = （39.7 ?3.9）min,Cmax = （6.56 ?0.31）mg·L-1,CL = （0.055 ?0.005）L·min-1·kg-1,Vd = （2.95 ?0.28)L·kg-1）。结论：盐酸克班宁在大鼠体内为超速处置类药物（t1/2＜1h），分布迅速而广泛。为了进一步探究克班宁注射剂在家兔体内的药动学过程，马云淑等人建立了血清中克班宁浓度的高效液相测定方法,结果表明克班宁注射剂在家兔体内成二室模型，雌、雄兔体内的药动学参数经t检验差异无显著性意义。（主要药动学参数为：t1/2%Z = （3.246 ?0.222）min,t1/2%[ = （36.675 ?5.525）min,Cmax = （1.401 ?0.063）mg·L-1,Vd = （5.928 ?0.877）L·kg-1,C1 = （0.051 ?0.003）L·min-1·kg-1）。結论：克班宁静注在家兔体内为超速处置类（t1/2＜1 h）药物，其在体内的分布迅速而广泛。

2.4.2 克班宁原料药的制备工艺研究

云南地不容药材经过乙醇提取，通过酸碱处理、溶剂萃取及重结晶法等制定了一套克班宁原料药制备工艺，通过多种工艺的比较，最后采用了醇提+酸溶氯仿萃+酸溶碱沉+甲醇结晶的提取工艺，该法工艺简单，利用了克班宁盐在氯仿中溶解度比较大的特征，将其较好地分离出来，故较容易结晶。且该法耗时少、耗溶剂少，操作简单，结晶率高，制得的原料药通过HPLC法测定含量达到标准要求。

3 克班宁制剂研究现状

3.1 克班宁注射剂的研制

目前有关克班宁剂型方面的研究较少，张壮丽等人采用正交实验法，以可见分光光度法对其色泽变化进行考察，优选克班宁注射剂最佳制备工艺。结果：配制0.25%的最佳工艺为，以盐酸为成盐用酸，PH为4.4，以NaHSO4为抗氧剂，熔封通CO2且避光保存。以该法配制的克班宁注射剂沸水加热6小时，强光照射12小时，色泽无变化，初步研究克班宁注射剂的制备工艺。

3.2 盐酸克班宁毫微粒的研制

为提高克班宁稳定性，提高疗效，降低毒性，张晓雷等人以氰氯丙酸丁酯为囊材，采用乳化聚合法制备盐酸克班宁聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒注射剂，以包封率为主要评价指标，以外观等为参考评价指标进行综合评价；在单因素实验基础上，通过均匀设计法优选出盐酸克班宁毫微粒的最佳制备工艺。并对盐酸克班宁毫微粒进行了稳定性、体外释药规律、药效、急性毒性实验的研究。研究表明虽然盐酸克班宁毫微粒比克班宁注射剂的LD50有所降低，可降低幅度不大，盐酸克班宁毫微粒仍有一定的毒性。

现在市面上琳琅满目的抗心律失常药物，但其中基本上均为化学合成药，这些药物具有不同程度的毒、副作用。克班宁来源于植物，在抗实验性心律失常作用这一方面有很好的效果，但仍有一定的毒性，故有必要对其化学结构改造以及改变给药途径等方面进行深入研究，将其开发成为抗心律失常新药，这对我省植物资源的合理开发利用具有一定的现实意义。

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