4种非经典抗精神病药对精神分裂症患者心电图校正QT间期的影响☆

杨小波袁祖贻赵朝郭丽阳

·论 著·

4种非经典抗精神病药对精神分裂症患者心电图校正QT间期的影响☆

杨小波*袁祖贻*赵朝△郭丽阳*

目的评估利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮4种非经典抗精神病药对精神分裂症患者心电图校正QT间期（corrected QT interval，QTc）的影响。方法 97例精神分裂症患者随机分为利培酮组（n＝25）、喹硫平组（n＝23）、奥氮平组（n＝28）、齐拉西酮组（n＝21），口服4种药物中的单一药物治疗。治疗前连续3次心电图检查，血药浓度达稳态后（1次常规服药前30分钟、估计Tmax、Tmax后60分钟）再连续3次心电图检查，测量QT间期，以Bazett's公式校正为QTc。计算治疗前后QTc均值并进行比较。结果与治疗前相比，治疗后4组 QTc都有延长，利培酮组［（382.4±16.3）ms vs.（378.6±13.9）ms］、奥氮平组［（379.2±15.6）ms vs.（376.7±15.13）ms］、喹硫平组［（382.8±16.9）ms vs.（377.5±14.3）ms］、齐拉西酮组［（402.4±33.8）ms vs.（377.1±14.6）ms］，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后QTc各组之间比较差异有统计学意义（P＜0.05），齐拉西酮组延长最明显，其中1例女性患者QTc达534 ms。结论 4种非经典抗精神病药均不同程度延长精神分裂症患者QTc。

非经典抗精神病药 精神分裂症 校正QT间期

多项研究表明，长期使用抗精神病药的精神分裂症患者猝死率是普通人群的3倍［1－3］。其主要原因可能与抗精神病药引起的心电图QT间期延长并诱发尖端扭转型室速 （Torsade de pointes，Tdp）有关［4］。研究证实，明显的QT间期延长，特别是校正QT间期（corrected QT interval，QTc）＞500 ms时，几乎直接与诱发Tdp甚至猝死相关［5－7］。经典抗精神病药会导致QTc延长已得到共识，但非经典抗精神病药是否具有同样效应尚存在争议［8－9］，而且目前缺乏客观的临床实验证据。本研究在精神分裂症患者使用4种非经典抗精神病药（利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮）治疗期间，采用与血药浓度相关的多次心电图检查，评估4种非经典抗精神病药对QTc的影响，以期为临床药物使用提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象来自西安交通大学医学院第一附属医院精神科2007年11月至2011年6月住院和门诊的精神分裂症患者。入组标准：①符合国际疾病与健康相关问题统计分类第10版（International Classification of Diseases 10th edition，ICD-10）精神分裂症的诊断标准；②3个月内未使用抗精神病药物；③年龄18～59岁。排除标准：①既往有心血管病史及心电图异常史；②目前患有其他需要药物治疗的急、慢性躯体疾病，或心电图、血尿粪常规、肝肾功、电解质、甲功检查存在有临床意义的异常。

共入组患者105例。其中男70例，女35例，年龄18～42岁。采用计算机随机数字法随机分为4组，使用利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮中的一种，单一药物治疗。其中8例分别因需要合并用药、行电休克治疗或主动退出被剔除，最终完成实验共97例。利培酮组25例，男女比例17∶8，平均年龄（27.18±5.94）岁；奥氮平组28例，男女比例18∶10，平均年龄（24.43±6.29）岁；喹硫平组 23例，男女比例16∶7，平均年龄（25.69±6.32）岁；齐拉西酮组21例，男女比例14∶7，平均年龄26.10±6.56岁。4组间男女比例无统计学差异 （χ2＝0.17，P＞0.05），年龄比较无统计学差异（F＝1.58，P＞0.05）。

实验方案通过西安交通大学医学院第一附属医院医学伦理委员会审核，入组前由患者本人或其法定监护人（视患者病情决定）签属知情同意书。

1.2 药物治疗方案药物均采用口服，1周内加至治疗剂量：利培酮（杨森制药公司生产，剂型：片剂，规格：1 mg／片）4～6 mg／d、齐拉西酮（辉瑞制药公司生产，剂型：胶囊，规格：40 mg／粒）120～160 mg／d、奥氮平（礼来制药公司生产，剂型：片剂，规格：5 mg／片）15～20 mg／d、喹硫平（阿斯利康制药公司生产，剂型：片剂，规格：200 mg／片）600～800 mg／d。利培酮组、齐拉西酮组为对抗锥体外系副反应合并使用苯海索（＜4 mg／d），喹硫平组、奥氮平组不合并用药。治疗期间保证单一用药，特别禁止使用β受体阻滞剂及抗抑郁剂等明显影响心电图和QT间期的药物。治疗期间尽可能减少患者膳食种类的变化。

1.3 心电图检测用药前行3次连续 （间隔不少于4小时）标准12导联同步心电图检查，取QTc平均值作为治疗前基线值。血药浓度达到稳态后 （药物加至治疗剂量后经过5～6个半衰期，喹硫平2天、齐拉西酮3天、利培酮和奥氮平7天［10］），于一次常规服药前30分钟、估计服药后血药浓度达峰时间 （Tmax）（利培酮服药后 1小时，喹硫平服药后1.5小时，齐拉西酮、奥氮平服药后 6小时［10］）、Tmax后60分钟各行1次 12导联同步心电图检查，取QTc平均值。心电图检查前要求患者安静休息10分钟。

所有心电图结果由同一心电专业技术人员采取同样的工具和方法测量。统一采用第Ⅱ导联心电图，测量连续3次心搏的RR间期与QT间期（u波不计在QT间期内，如果u波明显，采用T波下降肢延长线与等电位线交点作为T波终点测量），取平均值计算QTc。QTc计算采用Bazett’s公式（QTc＝QT／RR1／2），将QTc＞470 ms（男性）和QTc＞480 ms（女性）作为QTc延长的标准［11］。

1.4 血钾、血镁检测所有患者入组前筛选期检测血钾、血镁浓度。抗精神病药物血药浓度达到稳态后，再次检测血钾、血镁浓度。

1.5 统计学方法统计软件采用SPSS 11.0，同组治疗前后比较时采用配对t检验、两组间比较采用t检验、多组间比较时采用方差分析、多组间率的比较采用χ2检验。检验水准α＝0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 各组间及组内治疗前后血钾、血镁浓度的比较治疗前各组间血钾浓度比较无统计学差异（F ＝1.93，P＞0.05），血镁浓度比较无统计学差异（F＝0.83，P＞0.05）；各组治疗前后血钾浓度比较无统计学差异（利培酮组t＝0.76；奥氮平组t＝－0.48；喹硫平组t＝0.31；齐拉西酮组t＝0.19。均P＞0.05），血镁浓度比较无统计学差异（利培酮组t＝－0.25；奥氮平组t＝0.28；喹硫平组t＝0.13；齐拉西酮组t＝－0.54。均P＞0.05）；治疗后各组间比较，血钾浓度无统计学差异（F＝1.14，P＞0.05），血镁浓度无统计学差异（F＝0.67，P＞0.05），见表1。

2.2 治疗前后QTc比较4组间治疗前QTc比较无统计学差异（F＝0.07，P＞0.05）。与治疗前相比，各组治疗后QTc均有不同程度的延长，且存在统计学差异 （利培酮组t＝－2.23；奥氮平组t＝－2.04；喹硫平组t＝－2.05，齐拉西酮组t＝－3.40，均P ＜0.05）。4组间治疗后QTc比较存在统计学差异（F ＝3.18，P＜0.05），利培酮组、奥氮平组与喹硫平组3组间治疗后QTc比较无统计学差异 （F＝0.14，P＞0.05），3组分别与齐拉西酮组比较，存在统计学差异（利培酮组t＝－1.99，P＜0.05；奥氮平组t＝－2.24，P＜0.05；喹硫平组t＝－2.23，P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后血钾、血镁和QTc比较x±s

齐拉西酮组中有1例27岁女性患者，系彻底停药6个月后复发，用药后QTc达534 ms，用药剂量为160 mg／d。发现后立即停药，换为其他抗精神病药治疗，静脉补充钾、镁，每4小时检查心电图1次，28小时后QTc降至445 ms。齐拉西酮组其余病例中未出现QTc大于470 ms的情况。其他3组病例均未出现QTc大于470 ms的情况。

3 讨论

药物引起QT间期延长并诱发Tdp虽然罕见，但因可致患者猝死，成为医疗纠纷的重大隐患。近年报道的能引起QT间期延长和诱发Tdp的百余种药物中，精神类药品（主要为抗精神病药物）占30%［12］。既往关于经典抗精神病药物延长QT间期的报道屡见不鲜，而针对非经典抗精神病药物的评估尤其是多种药物间的相互对比评估却很少。本研究通过监测精神分裂症患者心电图，将常用的几种非经典抗精神病药物对QT间期的影响做了系统科学的评估。结果显示，利培酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平和经典抗精神病药一样都具有延长精神分裂症患者QT间期的作用，只是程度不同。

针对药物导致QT间期延长以及QT间期延长与Tdp发生关系的研究从未中断，但具体机制目前仍未完全明了。较一致的观点认为，QT间期延长以及诱发Tdp与药物对心室肌细胞膜上的IKr和INa、IKr和ICa或IKs等离子通道的阻断有关［14］。有观点认为QT间期延长与Tdp发生并不直接相关，如临床常用的抗心律失常药胺碘酮，虽然能显著延长QT间期，却并不诱发Tdp，而一些缩短QT间期的药物却能诱发Tdp［15］。中间的原因还需要深入的心脏细胞电生理研究进一步阐明。

有关齐拉西酮延长QT间期的报道在非经典抗精神病药物中最多，大样本多中心临床试验显示它虽然延长QT间期却并不诱发Tdp，但该研究并未给出合理的解释［13］。我们的课题组将在后续实验中通过膜片钳技术对此做深入研究，以期获得更科学的解释。

本研究之所以采用预估服药后Tmax及其前后多次心电图检查的方法，与特非那定（Terfenadine）延长QTc的特性有关。特非那定是报道最多的能引起QT间期延长药物之一，服药后血药浓度达Tmax时可使QTc延长18 ms，而在服药间期延长仅6 ms［16］。另外，血钾浓度、血镁浓度对QT间期的影响不容忽视，故本研究特意对比了组间及患者用药前后血钾和血镁浓度，结果显示组间无明显差异，排除了血钾、血镁对QT间期的影响，保证结果判断不受干扰。

现代临床医学早已跨入循证医学的时代，因条件所限，本研究样本量偏小，能说明的问题有限。齐拉西酮组的QTc比其他组明显延长，可能与其中一名患者QTc特别长有关，课题组希望后续扩大样本量的多中心研究能提供更有说服力的证据。此外，未能检测血药浓度，药物的Tmax是根据资料估计的，所以Tmax前后三次心电图的QTc变化未做进一步比较。在后续的研究设计中将设法进一步阐明。

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R749.3

A

2011－11－18）

（责任编辑：文飞）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.008

☆陕西省自然科学基金项目（编号：2011JM4008）

* 西安交通大学医学院第一附属医院（西安 710061）通讯作者：（E-mail：wavelets＠163.com）

△西安市第一人民医院