COMT基因与精神分裂症的相关性及法医学意义

丁春丽，周 雪，王保捷，丁 梅，庞 灏

（1.山东政法学院 山东省高校证据鉴识重点实验室，山东 济南 250014；2.中国医科大学法医学院法医血清学教研室，辽宁 沈阳 110001）

COMT基因与精神分裂症的相关性及法医学意义

丁春丽1，周 雪2，王保捷2，丁 梅2，庞 灏2

（1.山东政法学院 山东省高校证据鉴识重点实验室，山东 济南 250014；2.中国医科大学法医学院法医血清学教研室，辽宁 沈阳 110001）

儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因编码产生儿茶酚氧位甲基转移酶，该基因的遗传变异可能影响COMT的表达量及代谢活性，致使中枢神经系统的儿茶酚胺神经递质的有效浓度发生变化，导致中枢神经系统功能异常而与精神分裂症相关。本文对COMT基因的遗传多态性、遗传变异进行了综述，包括COMT基因的SNP、单倍型与精神分裂症的关系，与攻击或暴力行为的关系，与精神分裂症患者额叶认知功能的关系等。COMT基因遗传变异与精神分裂症患者攻击或暴力倾向的相关性研究对于司法精神病鉴定具有潜在的应用价值。

法医遗传学；精神分裂症；综述[文献类型]；儿茶酚氧位甲基转移酶

儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）广泛存在于人体各组织内，参与代谢儿茶酚神经递质如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等，是具有生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶。COMT是大脑背外侧前额叶皮层功能的调节器[1]，被认为是与精神分裂症关系密切的酶。COMT在组织中以两种形式存在，即膜结合型COMT（membrane bound-COMT，MB-COMT）和可溶型COMT（soluble-COMT，S-COMT）。Tunbridge等[2]发现了一种新的、更大而复杂的亚型MB-COMT，但其具体功能与性质还不清楚。尽管COMT在哺乳动物的脑内广泛分布，但是在脑的不同部位COMT清除多巴胺的效能是不同的。在纹状体和伏核，不超过15%的多巴胺由COMT代谢[3]，多巴胺的清除主要是在神经元突触由多巴胺转运蛋白转运，然后由单胺氧化酶代谢。在前额叶皮质，多巴胺转运蛋白对多巴胺的亲和性是COMT的1000倍，但是多巴胺转运蛋白的表达量非常低[4]，超过60%的多巴胺由COMT代谢[3]，因而在前额叶皮质多巴胺相关信息处理中COMT发挥着更加重要的作用。本文就近年来COMT基因变异与精神分裂症之间相关性的研究进行综述。

1 COMT基因的结构

COMT基因位于22q11.21，包括6个外显子及2个启动子P1和P2，P1在内含子2靠近外显子3的区域，P2在外显子1的5′侧翼区。COMT基因分别由P1、P2启动转录产生1.3kb和1.5kb的转录本。1.3kb的转录本只能翻译产生S-COMT，而1.5kb的转录本可以翻译产生MB-COMT和S-COMT。在COMT基因启动子区发现的数个调控元件，可以解释长短不同转录本在不同组织中的表达量差异。P1、P2启动子区均含有数个雌激素反应元件（estrogen response element，ERE），雌激素可以下调COMT表达[5]。

2 COMT基因的遗传多态性

美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）的dbSNP数据库已报道位于COMT基因及5′和3′侧翼序列的445个SNP。从HapMap数据库可以检索到该基因的单倍域（haplotype block）及标签SNP（tag SNP，tSNP）。已报道COMT基因存在多个功能性SNP，分别为启动子区的rs2075507 A/G，外显子3的rs4633 C/T、rs6267 G/T，外显子4的rs4818 C/G、rs4680 G/A及3′UTR的rs165599 A/G。rs737865 A/G位于COMT基因的内含子1，相关研究均把其和COMT基因的其他SNP组成单倍型进行分析，推测可能是因为rs737865 A/G与其他SNP之间存在交互作用。COMT基因具有遗传多态性且存在种族或地域差异[6-7]。

3 COMT基因遗传变异与精神分裂症的相关性

3.1 COMT基因的SNP与精神分裂症

rs4680与精神分裂症相关性研究的报道最多，该位点G→A突变可导致COMT活性降低至1/3～1/4，并且降低酶的耐热稳定性。Sazci等[8]对297例土耳其精神分裂症患者及341例对照进行rs4680多态性检测，发现AA基因型是精神分裂症的风险因素，尤其在女性群体内关联更为显著。Ohmori等[9]对150例日本精神分裂症患者和150例对照进行研究后认为A等位基因为精神分裂症的易感因素。Kunugi等[10]通过对22个患病家系的传递不平衡进行研究，发现从父母遗传给患病子女的G等位基因比A等位基因多。但是，也有不少研究不支持rs4680与精神分裂症有关联。Nunokawa等[11]对日本399例精神分裂症患者和440例对照进行研究没有发现关联。近年来，多项Meta分析也未发现rs4680与精神分裂症有显著关联[12-13]。

Palmatier等[6]的研究表明，P2启动子区与精神分裂症有关联。Chen等[14]报道rs2075507对COMT表达有微效作用，并且与rs4680相互作用，调节额叶前皮质工作记忆功能。Funke等[15]的研究显示rs2075507-rs737865-rs4680-rs165599与精神分裂症有显著关联，在欧洲人群，rs2075507与精神病的各亚型均有稳定的关联，单倍型G-A-A-A起保护作用。然而，Nunokawa等[11，16]对日本精神分裂症样本与对照比较后得出的结论均是无关联。

Pal等[17]通过研究多巴胺通路，包括COMT基因在内的8个候选基因的tSNP与克罗埃西亚人群精神分裂症的相关性，发现COMT基因的12个tSNP中，仅2个SNP即rs2020917和rs165815与精神分裂症有中度关联，其余无关联。

rs6267（碱基变异G/T对应氨基酸Ala22/72Ser）仅在亚洲人群如中国汉族、日本及韩国人中有多态性，在白种人和非裔美国人仅检出G等位基因。Lee等[18]对320例精神分裂症患者和379例对照韩国人样本进行研究，发现rs6267与精神分裂症有显著关联，TT基因型对应红细胞内较低COMT活性。与rs4680相比，rs6267可以引起更显著的COMT活性下降，精神分裂症患者的T等位基因频率比对照组明显偏高。Nunokawa等[11]对更大样本量日本人群的研究发现，T等位基因频率在病例组和对照组差异无统计学意义，结论为rs6267与精神分裂症无关联。

尽管rs4633（His12/62His）不能改变氨基酸序列，但是可以改变初始RNA的茎环结构，进而导致COMT翻译效能改变而影响蛋白表达[19]。Wang等[20]报道在中国汉族人群，与CC基因型个体相比，携带T等位基因个体的mRNA表达水平较高，rs4633与偏执型精神分裂症有显著关联，这与Bray等[21]的研究结论一致。

rs165599 A/G位于COMT基因的3′侧翼序列，G等位基因与人脑COMT的低表达有关联，导致额叶前皮质多巴胺浓度增加[21]。Chien等[22]研究台湾汉族家系后认为，rs165599与精神分裂症有显著关联，并且与病人的发病年龄、妄想或幻觉症状的程度及连续作业测验（continuous performance test，CPT）表现有关。

3.2 COMT基因的单倍型与精神分裂症

单倍型分析是一种较为有效的鉴别疾病易感基因的方法，尤其是复杂疾病。就分子遗传学方面来说，COMT基因和精神分裂症发病风险的关系远非单个SNP所能决定的，涉及该基因上的多个基因座。与精神分裂症有显著关联的经典rs737865-rs4680-rs165599三SNP单倍型组合跨越大约27 kb。Shifman等[23]对700例患者和3 000例对照进行研究，发现rs737865和rs165599与精神分裂症关联显著，而rs4680与精神分裂症仅有弱的关联，单倍型G-G-G与精神分裂症显著相关，说明rs4680与精神分裂症的阳性关联可能是因为与其他的SNP之间的连锁关系。自Shifman等[23]报道单倍型G-G-G与精神分裂症有显著关联后，有大量病例对照和家系研究重复这个实验，以检测这3个SNP及单倍型是否与精神分裂症有关，研究结果既有阴性也有阳性。Handoko等[24]对澳大利亚白种人精神分裂症家系的4个SNP（rs737865 A/G-rs4633 C/T-rs4680 G/A-rs165599 A/G）进行研究，发现只有rs737865-rs4680-rs165599的单倍型与精神分裂症存在显著关联。即使在欧洲白种人群体中，不同地域群体与精神分裂症相关的具体单倍型也是不同的。Handoko等[24]发现在澳大利亚家系样本中rs737865-rs4680-rs165599的单倍型A-A-G起保护作用，有显著相关性。Chen等[25]发现rs737865-rs4680-rs165599的单倍型A-G-A是爱尔兰人的风险单倍型。Gupta等[26]研究398例精神分裂症患者和241例对照，均为南印度人，发现7个SNP（rs3788319-rs737865-rs6269-rs4633-rs4818-rs4680-rs165599）组成的单倍型与精神分裂症有非常显著的关联，各个SNP之间有较强的相互作用，单倍型G-C-G-C-G-G-G、A-T-A-CC-G-G、G-T-A-C-C-G-G与精神分裂症显著相关，单倍型G-C-G-C-G-G-G中的C-G-G（rs4633-rs4818-rs4680）对应最高的COMT活性[19]，单倍型AT-A-C-C-G-G和G-T-A-C-C-G-G中的C-C-G（rs4633-rs4818-rs4680）对应最低的COMT活性[19]。Bray等[21]发现G-G-G（rs737865-rs4680-rs165599）下调COMT在人脑中的表达。Sanders等[27]研究包括COMT基因（29个SNP，其中19个为tSNP）在内的14个候选基因与精神分裂症的关系，其样本量是欧洲祖系白种人史上最大的，含1870例精神分裂症、情感性分裂症患者和2002例对照，均没有发现显著性关联。亚洲人群也有多项病例对照研究[11，13]未发现经典单倍型[23]与精神分裂症相关联。Okochi等[13]对大样本日本人（1118例精神分裂症患者和1100例对照）进行病例对照研究，选取19个tSNP，包括5个功能性的SNP（rs2075507、rs737865、rs6267、rs4680、rs165599），并对这些功能性SNP及其单倍型进行Meta分析，无论逐个分析还是单倍型分析，结果均无关联。

3.3 COMT基因的SNP与攻击或暴力行为

与一般人群相比，精神分裂症患者的刑事犯罪发生率较高，尤其是暴力犯罪[28]。COMT基因变异与精神分裂症患者的暴力攻击行为有相关性的报道较多，精神分裂症暴力攻击行为与低活性COMT变异有关联。Strous等[29]评估37例有暴力行为史精神分裂症患者的危险程度与rs4680的相关性，认为AA个体比GG个体发生攻击行为的危险更高。Strous等[30]对122例犹太精神分裂症患者的重复试验确证了这一结论。Gu等[31]按照精神分裂症有无暴力行为史分为病例组和对照组，均为中国汉族男性，对SNP逐个分析均无关联，但是rs737865-rs4680-rs165599构成的单倍型与精神分裂症患者的暴力行为有显著关联，A-A-G的频率在病例组更高，G-G-A的频率在对照组更高，认为G-G-A和A-A-G可以预测中国汉族精神分裂症患者的暴力行为。不过，COMT基因遗传变异与精神分裂症暴力攻击行为密切相关的观点存在争议[32-33]。

3.4 COMT基因的SNP与精神分裂症患者额叶认知功能

研究结果均认为rs4680显著影响额叶认知功能。G等位基因损害精神分裂症患者额叶认知功能，氯氮平对认知功能损害的AA和GA型患者治疗效果较好[34]。Egan等[35]检测175例精神分裂症患者、219例非患病同胞及55例健康对照的rs4680，认为G等位基因增加多巴胺代谢，损害额叶认知功能，增加发生精神分裂症的风险。Joober等[36]对94例白种人精神分裂症患者和31例健康志愿者进行研究，发现AA基因型个体的威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）表现最好。Meyer-Lindenberg等[37]报道rs2075507、rs4680及rs165599的相互作用，与通过神经影像学检测的额叶工作记忆反应功能低下有关。但不是所有的研究都支持其与额叶功能的关联[38]。Winterer等[39]认为在额叶前皮质多巴胺活性与工作记忆表现之间存在正态分布模式关系，适宜多巴胺水平对应额叶前皮质功能的峰值，由D1和D2受体调节，多巴胺水平低下或者亢进对于额叶前皮质的功能都是不利的，即COMT与额叶前皮质功能之间的关系远非A等位基因是保护因素、G等位基因是风险因素那么简单。

3.5 COMT基因启动子区的表观遗传学改变与精神分裂症

近年来，越来越多的研究发现表观遗传因素在精神分裂症、双相障碍、药物成瘾等重性精神障碍的发病中扮演着重要角色。甲基化状态的改变与基因表达异常密切相关，因此基因的表观遗传学修饰特别是甲基化状态改变备受关注，这里主要对DNA甲基化相关研究加以综述。COMT基因的启动子区有丰富的甲基化位点，通过甲基化而致使基因沉默也是一种重要的调控机制。Murphy等[40]检测了精神分裂症患者的31份脑标本和51份血标本的S-COMT启动子甲基化状态，认为S-COMT启动子甲基化与精神分裂症的发病机制无关。Mill等[41]定量分析了12对单卵双生子S-COMT启动子区域两个CpG位点的甲基化状态，发现甲基化水平在单卵双生子之间有很大差异，该研究支持甲基化作用等因素导致单卵双生子之间表型的不一致性。Abdolmaleky等[42]研究首次揭示了精神分裂症患者MB-COMT启动子区域DNA为低甲基化，尤其在额叶部位，定量基因表达分析表明精神分裂症患者MB-COMT基因转录水平增加，这种较高的转录水平促使额叶COMT功能活动增强，进而加速多巴胺代谢。

3.6 基因间上位性与精神分裂症

两个基因之间有上位性即是一个基因的功能性变异发挥作用依赖于另一个基因的多态性，上位性广泛应用于疾病易感性相关研究。谷氨酸脱羧酶1（glutamate decarboxylase 1，GAD1）基因的遗传变异与精神分裂症有关联，尤其是当rs4680为GG纯合时[43]。Wang等[20]研究COMT基因与乙醛脱氢酶3B1（aldehyde dehydrogenase 3B1，ALDH3B1）基因之间的上位性对于精神分裂症的病理生理学机制影响，检测了这2个基因的所有功能性SNP，发现当ALDH3B1基因的rs3751082为A等位基因时，rs4633的T等位基因与偏执型精神分裂症的易感性、幻觉产生、P300潜伏期延迟有关联，并且增加了对照组COMT基因的表达；当rs3751082为GG时，rs4633的T等位基因与偏执型精神分裂症无任何相关性，因而这两个基因间的上位性在精神分裂症的发病机制中发挥了重要作用。

3.7 小结

鉴于COMT基因的遗传多态性与精神分裂症相关性的研究结论众说纷纭，笔者认为进一步研究应注意下面几点。第一，精神分裂症是复杂疾病，涉及多基因及基因与环境的交互作用，同一种表型可能是由于同一代谢途径或信号传导途径上不同基因突变共同作用的结果，单独的每个变异都只能微效地增加疾病的易感性，所以孤立地针对某个候选基因与疾病进行单独关联分析，可能难以达到显著性水平，应多基因多位点结合环境因素联合研究。第二，精神分裂症的遗传基础具有高度的异质性，在不同人群或同一人群，疾病的发生可能由于不同的基因作用所致，难以找到遗传上完全同质的研究人群，应有效利用特质性指标如内表型来提高样本同质性。第三，目前采用的研究方法主要是无关个体的病例对照关联分析或核心家系的传递不平衡分析，寻找特定遗传标记与精神障碍表型的关联，而功能基因组方面的研究较少，应加强功能基因组方面研究，检测其他与之相互作用的基因或蛋白因子。

4 COMT基因相关研究的法医学意义

精神疾病是刑事或民事诉讼案件中司法鉴定的重要项目，然而目前在司法鉴定工作中尚缺乏有效的客观指标，结论易引起争议。同时，个体自杀、暴力攻击等倾向的分析在提供侦察方向与制订犯罪预防对策方面具有一定意义。精神分裂症患者多具有焦虑、恐慌、自杀、暴力等倾向，Gu等[31]报道COMT基因特定单倍型与中国汉族精神分裂症患者的暴力行为有显著关联。COMT基因与精神分裂症相关性深入研究的法医学意义有：结合对犯罪嫌疑人抑或受害者精神状态的评估，可能为锁定犯罪嫌疑人提供侦察线索；结合犯罪心理学联合判断嫌疑人及受害者案发时心理状态、是否有自杀意图、暴力倾向等，利于现场重建；作为间接证据（或参考依据）应用于法医司法精神病鉴定。因此，从司法精神病鉴定的角度考虑，COMT基因遗传变异与精神分裂症患者暴力、攻击等倾向的相关性有深入研究的价值。

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2011-12-14）

（本文编辑：柳 燕）

Association and Its Forensic Significance between COMT Gene and Schizophrenia

DING Chun-li1,ZHOU Xue2,WANG Bao-jie2,DING Mei2,PANG Hao2
（1.Key Laboratory of Evidence Identification in Universities of Shandong,Shandong University of Political Science and Law,Jinan 250014,China;2.Department of Forensic Serology,School of Forensic Medicine, China Medical University,Shenyang 110001,China）

Catechol-O-methyltransferase（COMT）gene encodes catechol-O-methyltransferase,the variant of this gene may affect the expression and metabolic activity of COMT.As the result of the changes of the effective concentration of the catecholamine neurotransmitter in the central nervous system,central nervous system dysfunctions associated with schizophrenia.This review summarizes genetic polymorphism and diversity of COMT gene.It also elaborates the relation between SNP and haplotype of COMT gene and three aspects,which including schizophrenia,attacking and violent tendency,and the frontal cognitive function of the schizophreniac.The correlativity study between genetic variation of the COMT gene and schizophrenia in patients with attacking and violent tendency may be helpful for the assessment of forensic psychiatry.

forensic genetics;schizophrenia;review[publication type];catechol-O-methyltransferase

DF795.2

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2012.04.014

1004-5619（2012）04-0299-06

辽宁省教育厅高等学校科研项目（2004D052）

丁春丽（1984—），女，河南鹿邑人，助教，硕士研究生，主要从事法医物证学的科研与鉴定工作；E-mail：lichun999_@ 126.com

王保捷，男，博士研究生导师，主要从事法医物证学和人类遗传学研究；E-mail：bjwang@mail.cmu.edu.cn