符合新版GMP要求的质量管理体系构建

北京华素制药股份有限公司（102448）温涛 董国明

1 国内外质量管理发展历史和现状

在五六十年代经过了一系列的国际药害事件后，美国政府发现单以抽查检验为药品质量的保障方式存在较大的不确定性，而药品生产过程控制对保证药品质量发挥着重要的作用。正是由于对保障药品质量的认识理念从药品生产结果的抽检到药品生产过程的保证之巨大转变，1962年美国食品药品监督管理局（简称FDA）制定实施了全球首版GMP。在此之后，欧美各国纷纷建立了各自的药品GMP，1975年WHO也正式向全球公布GMP规范。1982年在国内医药产业不断发展的推动下，参照先进国家药品质量保障的经验和理念，由中国医药工业公司制订了我国首部GMP《药品生产管理规范》(试行稿)。

FDA的GMP称为cGMP(Current Good Manufacture Practices, cGMP)，其含义为现行版、动态版的GMP，其基本内容包括在美国联邦法典标题21项下的210和211部分(简称为21CFR)，该部分规定了药品生产企业所应遵循的最低标准；具体细则是以检查指南的方式颁布实施。FDA认为标准应该是动态的，需要随实际情况的变化进行不断修订，虽然美国联邦法典中21CFR条款内容在过去30年里维持基本稳定，但是FDA通过发布指南方式不断补充cGMP，把药品行业最新的质量控制技术和质量管理理念推荐给药厂参考。指南虽然不作为法律强制执行，但事实上已成为行业共同遵循的标准，cGMP伴随着药品行业的发展而不断得到完善。

进入21世纪以后，制药行业面临新的挑战，FDA认为沿cGMP向前已到了一个新的分水岭：保持现状或走改革及创新之路。FDA对药品质量有了更新的想法，提出药品风险管理和质量源于设计等新的管理理念，倡导搭建一个好的质量管理体系至关重要，以保障产品质量的稳定和持续改进。国际ICH组织分别于2005年11月颁布《Q9药品风险管理》，2008年6月颁布《Q10药品质量体系》，2008年7月欧盟将《Q9药品风险管理》的内容纳入GMP指南中，2009年4月美国FDA参照ICH发布了《符合制药cGMP法规要求的质量系统》指导性文件，正式将风险管理的理念引入药品质量体系建设中。国际上，主要发达国家一系列介绍和推广新质量管理理念的指南文件相继颁布实施，标志着药品行业进入了一个质量管理的新纪元[1～4]。

ICH-Q9 药品风险管理是一种新的药品质量管理理念，随着社会发展，风险管理在经济和社会生活中发挥着越来越重要的作用，风险管理已经成为企业防范风险、减少事故发生和降低风险危害的有效方法，是企业提高管理水平、实现资源优化配置的重要手段，FDA鼓励药品企业将质量风险管理有机整合到现行的质量管理体系中。ICH-Q10 药品质量体系的基础是国际标准化组织的ISO质量系统和指南概念，涉及药品GMP、Q8和Q9等，对药品从研发一直到退市的各个阶段都提出了质量管理要求，把质量监管从药品的生产过程扩展到药品的整个生命周期：药品研发、技术转移、商业化生产及产品退市。

2011年3月，我国颁布实施了新版GMP（卫生部令第79号），有利于提高我国药品质量管理水平、实现与国际药品管理标准接轨。这部法规参考国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，充分吸收并贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，注重科学性、指导性和可操作性，强调了企业建立药品质量管理体系的重要性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。提供了大量细化和具体操作要求，引导、督促企业以完善的质量管理体系来保证生产全过程的符合性，实现药品安全有效、质量可控。

2 国内药品行业面临的问题和挑战

新版GMP的颁布实施，明确了各类药品生产活动的最低硬件和软件要求，并规定了最后的认证时间表，国内企业无论硬件和软件达标都需要一个艰难的消化期。硬件方面：非无菌固体制剂的生产厂房洁净度从三十万级提高到新标准的D级，非最终灭菌的无菌制剂的生产厂房洁净度则从B级提高到A级，同时要求在生产过程进行连续的动态环境监测。企业若想要达到新版法规的标准，必须进行大规模的设备更新和厂房改造。软件方面：新版GMP法规与旧版相比，不仅增加了很多明确而具体的管理要求，最大的变化在于新版GMP强调构建完善的质量管理体系，企业想要达到新版法规的要求，必须对现有质量管理文件进行较大规模的修订，建立和落实这些管理制度需要投入大量的时间和精力，并且对从事质量管理的人员素质也提出很高的要求。

在执行新版GMP方面，由于新旧版标准上的巨大跨越，国内企业与合资企业或外资企业相比，将会遇到更大的挑战。当前国内企业的实际管理水平、人员素质和经验都略显不足，国内企业需要做出更大的努力和提高才可以达到要求。虽然新版GMP法规已经颁布实施，但是配套的指南和检查标准却没有同时发布，企业在执行新法规方面还缺乏必要的培训和实施指导，有一些国内企业还处在观望和徘徊之中，如果扣除厂房改造和GMP认证的时间，其实留给企业思考的时间并不多。

新旧版GMP的差别不仅体现在文字数量方面，更体现在执行标准和管理理念上的巨大变化。旧版GMP检查执行的是静态标准，质量管理手段以检验控制和过程控制为主，重视发生问题后的补救，导致一些企业重认证结果而轻日常管理，认证前搞突击而认证后又恢复常态，质量管理水平长期在低水平徘徊；新版GMP执行动态标准，不仅体现在洁净区划分和环境监测方面，新版GMP强调完善质量体系的建设，在GMP管理中引入风险管理意识，通过变更控制、偏差处理、持续稳定性考察、产品质量回顾、GMP自查等一系列措施主动发现和管理问题，通过纠正预防措施使质量体系得到持续改进，赋予GMP体系自我更新和自我完善的能力，保证了质量体系的持续稳定和持续改进。

3 构建符合新版GMP要求的质量管理体系

质量检验合格的药品未必是符合GMP要求的,任何一个生产环节出现偏差都会影响到最终药品的质量，而这潜在风险不一定能被最终质量检验所发现，药品质量必须有一个完整的质量体系来保证。2010年11月，据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC) 和美国制药研究和制造商协会（PhRMA）对13家中国大型制药企业质量体系进行的联合调查，得到的结论是：“同样是国内GMP认证合格的企业，由于各企业在质量管理体系存在的差异导致药品质量也可能存在较大差别。”“我们无法对每一剂药品都进行检验，而抽检只能对这批药品的质量有一个大概的判断，所以仅对药品的成分进行检验不能完全确保药品质量的持续稳定，建立一套完善的质量体系是必不可少的。”

质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。GMP规范为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续生产出符合预定用途和注册要求的药品。新版GMP提供了构建药品质量管理体系的一系列元素，如供应商审计、变更控制、偏差处理、纠正预防措施、持续稳定性考察、产品质量回顾、GMP自检等，分别从原辅料购进、各环节的变更管理、操作中的偏差调查和预防整改、上市后药品质量的持续监控、管理体系内部审计等方面提出具体的实施要求。

新版GMP重视质量体系的建设，新法规中增加了很多新的管理概念，这些概念的名称纷繁复杂，内容也存在相互关联，如何理解各种概念之间的相互关系，更好地贯彻执行这些新的要求，是质量工作者必须面对的工作。只有通过质量管理体系的良性运行，才能更好地管理和控制过程中可能出现的风险，及时消除影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，最大限度地确保药品安全有效。

质量管理金字塔共分四个层次，由高到低分别是：第一层，质量管理理念；第二层，质量体系管理措施；第三层，基础性质量管理工作；第四层，药品生产基础元素。质量管理金字塔中各层中的质量管理措施不是孤立存在的，而是相互依存的，下层是上层的基础，各种措施有机结合在一起共同作用；金字塔的最下层是药品生产基础元素（第四层）和基础性质量

管理工作（第三层），是建立质量管理体系的基础，包括了企业日常的质量管理工作，与旧版GMP要求的管理内容是一致的，企业应该把这些最基础的工作做好并落实到位，为更高层次的质量管理活动提供基础信息和制度保障；质量体系管理措施（第二层）是建立在基础质量管理工作之上，大部分是新版GMP的提升部分，着重关注质量体系的自我完善和持续发展；金字塔的塔尖是质量管理理念（第一层），是新版GMP质量管理体系的灵魂和精髓，是整个质量体系有效贯彻和执行的指导思想。

4 质量体系中关键要素的理解及应用

4.1 质量风险管理 质量风险管理是风险管理技术在质量管理中的具体应用，质量风险管理的主要目标是及时发现质量管理中存在的风险（薄弱环节）并加以改进。企业应当科学应用质量风险管理工具，结合自己的实际情况，开展风险评价、风险控制和风险回顾，来识别、控制并降低风险，确保药品的安全有效。ICH-Q10认为质量风险管理系统是很有效的主动性管理工具，可以作为事先预测的手段，用于发现和控制在整个药品生命周期内发生的质量问题，保证质量管理体系的平稳有效运行[5～8]。

质量风险管理过程中，企业执行的程度、方式应与风险的级别相适应。高风险应该优先给予关注，优先给予资源，优先进行解决。例如：在变更控制方面，可应用风险管理对变更项目实施前后进行风险评估，确定变更项目的可行性和必要性；在GMP自检方面，可应用风险管理对内审缺陷项目和整改措施进行风险评估，确定整改项目的优先次序；在物料和供应商管理方面，可依据风险管理原则对物料和供应商进行分级管理，确定不同的内控检测项目和审计频次；在验证管理中，验证的范围和程度应当通过风险评估来确定，如清洁验证中的检测项目和控制限度就是根据污染物质的危害性和清洁难易程度来确定的。

4.2 变更控制 变更控制是对影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理的过程。变更控制的目的不是为了减少变更的发生，而是使变更实施过程更加规范化，防止不受控变更可能带来的质量风险。变更报告应该包括：评估变更的必要性、可行性以及可能导致的风险，相关部门意见，变更实施计划，变更实施情况和结论等。变更控制实施步骤包括：发起前的评估，提出变更申请，相关部门评估，实施变更、实施结果确认等一系列过程。实施变更控制可以保证对已验证过的工艺、程序、文件、设备、设施、供应商、物料以及计算机系统等在进行变更前都按程序经过登记、评估和批准。变更一般分为3类：①生产有关的变更：主要是工艺、处方的改变，原料、包装材料、供应来源的改变等；②设备有关的变更：主要是生产、检验设备的改变，厂房设施、布局的改变，空调系统、水系统、工艺气体系统的改变等；③程序文件的变更：主要是公司各类标准文件和记录的改变，如SOP的变更等。如涉及产品质量的重大变更应考虑增加产品稳定性考察。

4.3 偏差处理 偏差处理是指对生产或检验过程中，由于出现与标准或指令的偏离而可能引起的产品质量偏差的处理程序。偏差调查报告应该包括：对偏差的详细描述，偏差调查过程记录，发现的根本原因（或可能原因），采取的纠正预防措施，对相关产品的处置意见以及风险评估等。偏差处理的步骤包括：调查造成偏差的原因、评估偏差对质量的影响、涉及产品的处理决定，同时启动纠正预防措施防止类似偏差的再次发生。为便于对纠正预防措施（简称CAPA）进行跟踪，每个重大的偏差都应该有相应的CAPA与之相对应。偏差处理和变更控制两者都是对于变化的管理，两者的区别在于偏差处理是对意外或被动变化的管理，而变更控制是对有计划有目的变化的管理。偏差调查必须彻底、及时，并且应尽可能找到根本原因，如果没有找到明确的根本原因，应该根据科学合理的判断，找出最有可能的原因，同时要制订纠正预防措施。现在美国FDA和欧盟已经将质量风险管理（Quality Risk Management）的理念纳入质量管理体系中，通过对偏差数据的趋势分析，可以发现潜在的质量风险，同时对已采取纠正预防措施的效果进行评估，如果发现有重复发生的偏差，就要调查原来确定的原因是否正确或者采取的CAPA是否有效，根据调查的结果决定是否需要采取更进一步的CAPA。

4.4 纠正预防措施 纠正预防措施是风险管理在药品质量管理中的具体应用。纠正预防措施分为纠正措施(Corrective Action)和预防措施(Preventive Action)，两个概念的界定以及具体措施的制定都是基于存在的风险。纠正措施是指为消除“现存的”偏差、缺陷、风险等不利因素所采取的措施，目的是改变错误状态，如针对偏差的补救性整改措施等；预防措施是指为消除“潜在的”偏差、缺陷、风险等不利因素的根源所采取的措施，是一种前瞻性行为，通过消除问题产生的根源，从而根本上杜绝类似问题的再次发生。

4.5 产品质量回顾分析 产品质量回顾分析要求企业每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行全面的质量回顾和分析，关注每一种产品的生产质量数据的变化趋势、各种偏差和变更对产品质量的影响、产品稳定性考察结果等，确认工艺的稳定性、可靠性，以及现行原辅料、成品质量标准的适用性。

企业应当建立纠正预防措施系统，对用户投诉、产品召回、偏差处理、GMP自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势、产品稳定考察等出现的异常或偏差进行调查，并采取纠正和预防措施。纠正预防措施应该包括：①对偏差的补救整改措施；②对偏差的根本原因进行分析，找出可能的预防措施；③实施预防措施，防止偏差重复发生。

5 讨论

积极吸收和落实各项质量管理要素，建立一个符合新版GMP要求的质量管理体系是药品质量的根本保障。在cGMP的质量管理系统中，偏差处理和变更控制是两个非常重要的方面，是美国FDA或欧盟对药品生产企业进行GMP审计的重点。国内企业由于GMP起步较晚，不够重视偏差处理和变更控制，这两项在国内药品生产企业质量管理中属于薄弱环节，生产和检验中存在的偏差和变更往往被忽视或没有及时记录，质量管理处于失控状态，此时偏差数量的多少已无法反映生产质量控制的真实水平。随着新版GMP的颁布实施，国内企业质量管理状况将会有极大的改观，一系列先进的质量管理理念和方法，如质量风险管理、偏差处理、变更控制、纠正预防措施、产品质量回顾分析等成为新法规的强制要求，希望通过交流学习增进大家对新法规的认识，为药品行业质量管理水平的发展贡献一点微薄之力。