肝移植术后HBV再感染的防治策略

(中国人民解放军第401医院，山东青岛 266071)

目前乙型肝炎病毒(HBV)相关性终末期肝病是我国肝移植的主要适应证。若肝移植术后不采用任何有效的预防措施，HBV再感染率较高［1］。有研究报道，以拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)加乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合应用能有效预防HBV再感染［2］。2006年10月～2010年10月，本研究将不同方案用于HBV相关性肝病肝移植术后HBV再感染的防治。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 78例均因HBV相关性终末期肝病行肝移植术，其中男63例，女15例，年龄26～69(48.3)岁。慢性乙型重症肝炎11例，终末期肝硬化42例，肝硬化合并肝癌25例。肝功能Child-Pugh分级:A级25例，B级20例，C级33例。术前HBV-DNA＜1 000 copy/mL者42例，≥1 000 copy/mL者36例。供体HBV标志物均为阴性。行经典原位肝移植5例，改良背驮式肝移植73例。

1.2 防治方法 ①常规治疗:术后采用广谱抗生素和更昔洛韦预防细菌和病毒感染。免疫抑制方案给予普乐可复或环孢素A、霉酚酸酯(MMF)和泼尼松，二联或三联用药，术后4周撤除皮质激素，3个月后如出现MMF不良反应时停用MMF。②HBV再感染的预防:术前应用核苷类抗病毒药物LAM或ADV治疗1～2周。随机分为LAM组29例，采用LAM联合HBIG治疗;ADV组49例，采用ADV联合HBIG治疗。术中无肝期均给予HBIG 2 000 U静注，术后24 h继续使用相同剂量的核苷类抗病毒药物治疗，同时静注HBIG 2 000 U/d维持1周。1周后改为小剂量HBIG 400 U/d肌注，根据血清乙型肝炎病毒抗体滴度调整间隔时间。术后乙型肝炎抗体滴度维持标准:术后1个月≥500 U/L，3个月300～500 U/L，3个月后≥100 U/L。

1.3 术后HBV再感染的诊治与监测 根据血清HBsAg阳性、血清HBV-DNA阳性、肝组织HBsAg和(或)HBcAg阳性、肝组织HBV-DNA阳性(对怀疑复发者采用肝组织活检，采用PCR法检测)，同时伴有肝功异常、病毒性肝炎症状和体征即可诊断为HBV再感染。监测方法:术后1个月监测HBV标记物和HBV-DNA定量、肝功能，1次/周，对可疑复发者行肝活检，采用免疫组化法检测HBsAg和HBcAg。以后每个月测1次，监测时间间隔逐渐延长。若LAM治疗后发生HBV再感染，即进行病毒色氨酰—蛋氨酰—天冬氨酰—天冬氨酰(YMDD)变异检测，若为YMDD变异株感染，则改为ADV抗病毒治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。数据比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 转归 所有患者术后随访6～48个月。随访期间，死于肝癌复发6例(7.69%)，该6例均未发生HBV再感染，余病例均健康存活。

2.2 HBV再感染情况 LAM组发生HBV再感染4例，占13.79%，均为YMDD变异株感染，发生于术后6个月～3年，平均18.75个月，发生YMDD变异后以大剂量HBIG静滴冲击治疗，同时改用ADV抗病毒治疗，患者均于治疗1个月后HBV-DNA均转为阴性。ADV组未发生HBV再感染，两组HBV再感染发生率比较，P＜0.05。两组均未出现抗病毒药物及HBIG相关不良反应。

3 讨论

研究认为，HBV相关性肝病患者肝移植术后HBV再感染的原因可能与血循环及肝外组织中HBV、HBV隐匿性感染或HBV病毒变异等因素有关。同时，移植术中及术后大剂量长期应用激素等免疫抑制剂可使病毒的复制能力增强，促进移植肝病毒再感染。因此，在肝移植术前、术中和术后进行抗病毒治疗对预防HBV再感染具有重要作用。

近20年来，有学者相继单独和联合应用HBIG和LAM或ADV治疗，明显降低了肝移植术后乙肝的复发率［3］。HBIG预防HBV复发的主要机制为中和HBV病毒Dane颗粒，阻止HBV侵入肝细胞，激活抗体介导的体液免疫应答。但单独应用HBIG乙肝复发率较高，且长期应用可诱发病毒S基因发生突变，包括 S 基因第 20、44、114、130、145、184 和188位氨基酸等多处变异，从而影响HBIG的被动免疫疗效。LAM是目前预防肝移植术后乙肝复发的一线药物。LAM可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，后者作为竞争性抑制底物，可掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成，并且不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，但对病毒RNA、病毒抗原和已形成的超螺旋共价闭环病毒cccDNA无效。长期使用LAM也易致病毒的YMDD变异，从而导致HBV耐药和HBV再感染。LAM与HBIG的作用机制、耐药性产生机制均不同，小剂量HBIG与LAM联合应用可产生协同作用，HBV再感染率下降，且减少了治疗费用、药物不良反应及病毒基因变异的可能［4］。

ADV作为新一代核苷类抗病毒药物，对LAM耐药病毒株有明显的抑制作用。ADV是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦酯，后者可抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶，作用机制包括竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长。二磷酸ADV对人DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，对正常细胞没有毒性［5］，但长期应用可能会产生血乳酸增多、白细胞减少、肾功能减退等并发症。研究证实ADV联合HBIG能有效地预防HBV再感染［6，7］。研究表明，对于病毒的YMDD变异，也可用ADV治疗［8］。因为LAM最常见的耐药突变位点为逆转录酶区B区的V176L、L180M及C区的M204I(YMDD变异位点)，而ADV的耐药突变位点为B区的A181V及D区N236T，两药不会出现交叉耐药的情况［9］。

本研究分别采用LAM联合HBIG和ADV联合HBIG预防肝移植术后HBV再感染，结果发现两种方案均能有效地预防HBV再感染，均未出现药物及HBIG相关不良反应。LAM组发生HBV再感染的4例均为YMDD变异株感染，改用ADV治疗1个月后HBV-DNA均转为阴性，而ADV组中未出现再感染者，两组间差异有统计学意义。表明采用ADV联合HBIG预防HBV再感染更为有效，且其价格与LAM 相近，服用方法相同，值得临床推广［10，11］。需要指出的是，本研究样本量较小，随访周期较短，疗效尚有待于进一步验证。

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