靶向给药系统的研究进展

张浩 孙健 （北京农业职业学院 北京 房山 102442）



靶向给药系统的研究进展

张浩 孙健*（北京农业职业学院 北京 房山 102442）

靶向给药系统是药剂学研究的一个热点，是一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高疗效，降低治疗费用。靶向给药制剂应用于兽医临床可以避免常规用药所产生的细菌耐药性及兽药残留问题，有着广阔的应用前景。

靶向药物亦称靶向给药系统(targed drug system，TDS or targeted drug clelivery system，TDDS)，是一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高疗效，可一定程度上解决兽药残留问题。

靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统按照按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物；按其靶向机制可分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向；按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂。

1 被动靶向制剂

被动靶向即自然靶向，药物以微粒(脂质体、纳米粒、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小(直径0.1~3mm)的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大直径(7~30mm)微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径<50mm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒、微球等药物载体。

1.1 脂质体 脂质体(liposome)是单层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成，类似细胞膜的微球体。Rahaman等(1976)人首先将脂质体作为药物载体应用。由于脂质体的结构类似于生物膜，在机体内能生物降解，作为药物载体具有选择性高，靶向性强等特点，使包裹的药物能选择性地到达病变部位、组织和细胞。脂质体在体内的分布取决于脂质体的组成、粒径大小、表面电荷、表面水合度及给药途径等。脂质体作为靶向给药系统的载体具有简单、无毒、无免疫原形等优点。Sun等人研究发现，多柔比星脂质体治疗肝癌的效果要远远优于游离多柔比星和游离多柔比星加空白脂质体混合物[2]。

脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新型脂质体以提高脂质体的稳定性，设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。由Celsion公司开发的多柔比星热敏靶向脂质体(商品名ThermoDox)目前已经进入临床试验阶段[3]。近年来，将多种物理化学原理相结合所形成的多重敏感型给药系统是这类给药系统研究的新动向[4]。

1.2 纳米粒 纳米粒是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不被直接释放入全身循环，而是被网状系统摄取，60%~ 90%分布在肝脏。通常纳米粒能快速从血液清除并浓集于肝，从而达到降低毒性、提高疗效的目的[5]。Tian等制备了甘草次酸修饰的PEG-壳聚糖纳米粒，药物静脉注射后3h，仍有51.3%的药物聚集在肝脏，是非修饰纳米粒的2.2倍，能有效抑制H22荷瘤小鼠的肿瘤生长[6]。

纳米粒具有缓释性、稳定性、安全性、靶向性好的优点。目前人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，二者各有利弊，天然分子材料毒性低，生物相容性好，但成分复杂，批间差异大，纯化困难；人工合成的高分子材料纯度高，性能易控制，可选择性强，但存在未知毒性，生物相容性差的缺点，所以对载体材料的开发是目前研究的重点。Shen等[7]报道了一种低毒且易降解的聚β-氨基酯与聚乙二醇形成的共聚物(BAE-PEG)，以这种材料制成的纳米粒对pH比较敏感，具有肿瘤靶向的作用，能够将药物靶向投递到肿瘤细胞质中。Vergoni等人[8][9]研究表明用多肽Gly-L-Phe-D-Thr-Gly-L-Phe-L-Leu-L-Ser(O-β-D-gluc-ose)-CONH修饰的丙交酯乙交酯共聚物制备的纳米粒能够作为药物的载体，研究表明，静脉给药后，模型药洛哌丁胺可以到达中枢神经系统(CNS)，与以前报道的载药纳米粒相比，这种载药纳米粒的药效更强，且持续时间长。

1.3 微球 微球是药物和其他活性成分溶解或分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中，经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。Harsha等[10]将氧氟沙星和白蛋白(1:1)的水溶液加入到芝麻油中，得到粒径在11.32mm左右的油包水型氧氟沙星白蛋白微球，其载药量和载药率分别为66.95%和94.8%，静脉注射这种氧氟沙星白蛋白微球15min后，测得小白鼠肺部氧氟沙星的浓度为432mg/g而对照组小鼠肺部氧氟沙星白蛋白微球的最大浓度仅为1.32mg/g，表明氧氟沙星白蛋白微球具有肺靶向。李军等人[11]采用乳化-化学交联法制备了恩诺沙星肺靶向明胶微球，制备出的恩诺沙星明胶微球符合肺靶向给药系统的要求，具有较好的缓释性和肺靶向性。

2 主动靶向制剂

主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合等。主动靶向制剂的作用机制为通过周密的生物识别设计，如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。有人形象地将主动靶向制剂称为“药物导弹”。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体，能选择性地识别具有特异性的配体，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合制成共轭物，就可将药物导向特定的靶组织。

2.1 受体介导的靶向给药 利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白。研究发现，ASGPR能特异性地识别N-乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。Wang等[12]用聚乙烯乙基磷酸(ethyl ethylene phosphate)与聚ε-己内酯(ε-caprolactone)制得了活性微粒的二嵌段共聚物，然后用半乳糖胺对微粒表面进行修饰，得到了对表面表达有唾液糖蛋白受体 (ASGP-R)的HepG2细胞的靶向配体微粒。该甘露糖胺配体通过与HepG2细胞表面ASGP-R的识别、结合，进而发生受体介导的内吞作用，用流式细胞计数器测量标记有荧光染料若丹明123微粒的数量，结果显示细胞的内吞作用活跃。

2.2 抗体介导的靶向给药 未与抗体偶联的小分子药物是通过转运(主动或被动)进入细胞的，而与抗体偶联的药物利用靶细胞表面特异性抗原，通过抗原抗体识别等生物特异性作用。使免疫偶联物直接定位于靶细胞的细胞膜，发挥其药理作用。也可通过靶细胞内吞作用形成内吞体进入胞内，在胞浆或细胞内发挥其药理作用。内吞体进入胞浆后与溶酶体结合，而溶酶体内存在大量的水解酶、脂酶及pH值较低(溶酶体内州值为4.8，胞浆及胞外为7.4)，从而有利于抗体与药物之间的结合键断裂，使解离后的药物恢复其固有的性质，发挥药效。许多研究表明，与相应的游离药物相比，偶联物一般具有更高的疗效或较低的毒性。Mende1SO加(1997)报道，表皮细胞生长因子受体(EGFR)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达，抗EGFR的单克隆抗体与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内实验表现出良好的抗癌效果，抗EGFR的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。徐凤华等[13]利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物，偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。卓如意等人[14]，将硫酸庆大霉素与抗大肠埃希菌抗体用化学修饰剂进行偶联，再经化学方法处理，按制剂学原理制备成靶向硫酸庆大霉素。用硫酸庆大霉素做对照，进行体外抗菌试验，检测靶向硫酸庆大霉素对大肠埃希菌的抗菌效果。结果表明，靶向硫酸庆大霉素的最低抑菌浓度(MIC)为0.02mg/ml，硫酸庆大霉素的最低抑菌浓度(MIC)为0.4mg/ml，靶向硫酸庆大霉素的抑菌效果明显优于硫酸庆大霉素。

3 前体靶向制剂

前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物，前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应，使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用，在非靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。

有研究将5-氨基水杨酸通过氮双键与具有靶向黏附成分的单体和高分子聚合物联结制成侧键共轭物即前体药物，该共轭物口服后黏附于结肠黏膜表面并逐渐水解，其偶氮双键释放出5-氨基水杨酸，而无生理活性的高分子聚合物会逐渐排出体外，因此具有较好的结肠靶向特异性[15]。

4 前景展望

近年来，药剂学已经由普通的注射剂、片剂、散剂等向缓释、控释、靶向制剂发展。靶向制剂是药剂学研究的一个热点，是一种新型的、理想的给药方式，利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。用于兽医临床亦可避免常规用药产生的细菌耐药性及畜产品的兽药残留问题，有着广阔的应用前景。

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（2012–06–04）

北京农业职业学院科研项目资助，编号LY-YF-12-16。

S859.5

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1007-1733(2012)07-0078-03