肾小球滤过率评估公式的比较

倪顾鸿 综述 陈海冰 审校

肾小球滤过率(GFR)是评价肾功能的主要客观指标，即单位时间从双肾滤过的血浆的毫升数。同时GFR也是慢性肾脏病(CKD)分期的重要依据。因此，准确测定GFR对于CKD的诊断和分期有着重要意义。本文通过学习近期文献资料，比较几种评估公式的偏差、精确度和准确性等指标，旨在寻找适用性最好的公式。

基于血清肌酐(SCr)值的评估公式

Cockcroft-Gault(CG)公式和MDRD公式 CG公式是基于236例美国成人SCr和人口统计学资料开发的肌酐清除率(Ccr)计算公式，样本中96%是男性，计算女性GFR时需采用校正因子。CG公式为:Ccr=(140－年龄)×体重(kg)/［72×SCr(mg/dl)］×(0.85，女性)，当评估GFR时需乘以系数0.84。它是一种简便的评估GFR的方法，目前在临床上被广泛使用。在糖尿病(DM)患者中，当其GFR水平较低时CG公式会高估真实值，这可能与该公式中有“体重”这一变量有关，因为DM患者的体重往往变化较大，而CG公式中含有“体重”这一重要指标，导致该公式得出的值比实际值要高。

美国肾脏病饮食调整(MDRD)工作组于1999年对1 628例CKD患者(其中12%为非裔美国人)的基线数据，以碘他拉酸钠肾脏清除率为GFR参考值，开发了MDRD公式。为方便临床应用，2000年对该公式进行了简化，仅包含SCr、年龄、性别和种族4个变量，其计算公式为:GFR［ml/(min·1.73m2)］=186×［SCr(mg/dl)］－1.154×［年龄(岁)］－0.203×(0.742，女性)×(1.180，黑人)，即目前常用的简化MDRD公式。该公式应用于DM患者时，当其GFR在高水平时会低估;而在GFR较低时虽其准确性要优于CG公式，但依然会高估真实值。总的来说MDRD公式的准确性要好于CG公式，尤其是肾功能不全的DM患者。

唐琦等［1］在101例各种CKD患者［GFR平均值28.65±34.97 ml/(min·1.73m2)］中将两种公式与99mTc-DTPA清除率进行比较，发现两者测定GFR与99mTc-DTPA-GFR均有较好的相关性，测定的GFR在ROC曲线下面积平均都为0.82，但MDRD公式的敏感度及特异度均优于CG公式。并发现随着99mTc-GFR下降，CG公式和MDRD公式的准确性均下降，可能与随着肾功能下降，SCr的肾小管排泌增加有关。

国内一项在175例 CKD患者［GFR平均值50.50±36.74 ml/(min·1.73m2)］中关于两公式比较的研究显示:CG公式评估的GFR相关系数为0.88，MDRD公式为0.90;CG公式与MDRD公式所得的GFR与真实值间的偏差分别为1 136和334;精确度分别为70.1和64.7;15%准确性分别为33.14%和 34.85%，30%准确性为59.42%和60.00%，50%准确性为78.85%和76.00%，结论提示MDRD公式优于CG公式［2］。

国外一项关于CG公式与MDRD公式在CKD患者和健康者两类人群中作用的研究中提示:在CKD组GFR＜60 ml/(min·1.73m2)时，MDRD 公式优于CG公式，两者的偏差分别为－0.5 ml/(min·1.73m2)和3.5 ml/(min·1.73m2)，30%准确性分别为71%和60%，50%准确性分别为89%和77%;在健康组中，MDRD公式较CG公式低估了GFR真实值，两者偏差分别为－9.0 ml/(min·1.73m2)和1.9 ml/(min·1.73m2)［3］。

来自法国的一项关于CG公式与MDRD公式在DM患者中评估GFR的研究提示:CG公式和MDRD公式与GFR参考值(51Cr-EDTA)的相关系数分别为0.74和0.81;ROC曲线下面积在中度肾功能不全者中，CG公式为0.868，MDRD公式为0.927，在重度肾功能不全者中，CG公式为0.883，MDRD公式为0.962［4］，可见在DM患者，MDRD公式对肾功能不全的诊断和分期较CG公式更为准确。

国内有关CG公式与MDRD公式在DM患者中适用性的比较研究显示，其估计的GFR与参考值之间均有明显偏差，CG公式低估了真实值，而MDRD公式高估了真实值。在相关性分析中，将研究对象分为 GFR≥60 ml/(min·1.73m2)和 GFR＜60 ml/(min·1.73m2)两组，其中 CG公式估计的 GFR与参考值的相关系数分别为0.506和0.614，MDRD公式估计的GFR与参考值的相关系数分别为0.532和0.717，MDRD公式与参考值的相关性优于CG公式。MDRD估计的GFR与参考值的一致率也高于CG公式(分别是0.761和0.324)。同时MDRD公式的准确性高于CG公式［5］，该项研究同样提示在DM患者肾功能的评估中，MDRD公式优于 CG公式。

由上述资料可见，在健康人群中CG公式的适用性优于MDRD公式，而在CKD患者和DM患者中MDRD公式的适用性优于CG公式。

流行病学协作公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI公式) 由于MDRD公式是从CKD人群研发而来，其在GFR较高时会低估真实值，为克服这一缺陷，有研究者开发了新的评估公式即CKD-EPICKD

GFR［ml/(min·1.73m2)］=141 × min［Scr(mg/dl)/κ，1)］α × max(SCr/κ，1)－1.209× 0.993Age×(1.018，女性)×(1.159，黑人)(κ值在女性时为0.7，男性时为0.9，α在女性时为－0.329，在男性时为－0.411，min代表SCr/κ的最小值或1，max代表SCr/κ的最大值或1。

该研究显示CKD-EPI公式要优于MDRD公式，尤其在 GFR较高水平时，与 GFR参考值(iothalamate)比较，CKD-EPI公式与MDRD公式的偏差分别为2.5 ml/(min·1.73m2)与5.5 ml/(min·1.73m2)，精确度分别为 16.6 ml/(min·1.73m2)与 18.3 ml/(min·1.73m2)，30% 准确性分别为 84.1% 和80.6%［6］，可见CKD-EPI公式较MDRD公式有较小的偏差，较高的精确度和准确性。

改良MDRD中国公式 由于以往评估公式的研究对象均是西方人，为此有中国研究者对简化MDRD公式进行了改良，使其能较好地适合中国人群。

改良的简化MDRD公式为(1)GFR［ml/(min·1.73m2)］=186 ×［CX3 Pcr(mg/dl)］－1.154×(年龄)－0.203×(0.742，女性)×(1.233，中国人);(2)GFR［ml/(min·1.73m2)］ =175 ×［Hit Pcr(mg/dl)］－1.234×(年龄)－0.179×(0.79，女性)(注:Pcr的测定用碱性苦味酸动力法，公式(1)的肌酐用Beckman CX3全自动生化分析仪测定;公式(2)的肌酐用日本Hitachi 7600全自动生化分析仪测定)。

比较发现，改良后的公式较改良前的公式有较小的偏差，较高的精确度和准确性，尤其是明显提高了15%和30%准确性［7］。可见，改良的简化MDRD公式更适合中国人群。

与此同时，校正的简化MDRD公式(瑞金公式)(67例糖尿病患者)GFR［ml/(min·1.73m2)］=234.96×［SCr(mg/dl)］－0.926× (年龄)－0.280×(0.828，女性)。发现其在糖尿病肾病(DN)患者中较改良后的简化MDRD公式有较好的适用性。其有较小的偏差(校正的简化MDRD公式为4.25，改良的简化 MDRD公式为17.10和8.59)，30%和50%符合率较高分别为56.7%和82.1%，而改良的简化MDRD公式(1)的30%和50%符合率为44.8%和59.7%;公式(2)的30%和50%符合率为49.3%和62.7%，但校正的简化MDRD公式估测GFR 30%符合率依然小于70%［8］。

基于胱抑素C(cystatin C，CysC)的评估公式

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，产生速率恒定，不受年龄、性别、体重及饮食等因素影响。血清中的CysC完全取决于GFR，是早期评价肾功能损害的灵敏标记物。一项关于CysC在DM患者中肾功能评估作用的研究显示:在肾功能下降早期，CysC与GFR参考值(血浆三碘三酰苯清除率)的相关系数为r=0.857，而SCr、CG公式及MDRD公式所得值与GFR参考值的相关系数分别为r=0.772，0.750及0.806;且当GFR下降时，CysC浓度会逐步的升高，这在其他三种测定方法中未见;在GFR=90 ml/(min·1.73m2)和 75 ml/(min·1.73m2)时，CysC 的诊断效能分别是89%和92%，明显高于上述其他几种方法［9］，可见CysC在DN的早期诊断、预防和提供治疗策略上有着重要意义。但CysC浓度可能受肾外因素的影响(如恶性肿瘤)，例如在有转移的黑色素瘤或结肠直肠癌患者中，在无任何肾病的情况下，血清CysC明显高于早期癌症患者［10］。由于有关CysC的研究数据有限，其公式需进一步完善。

近年来，有研究者开发了基于CysC的评估公式:GFR ml/(min·1.73m2)= ［66.8×CysC(mg/L)－1.30］ × ［273 × (SCr)－1.22× age－0.299×(0.738，女性)］－1/2。研究发现该评估公式的相关系数为0.90，优于MDRD公式(0.87);偏差为54.7±27.0，而 MDRD公式为51.4±24.3。在 CKD分期中，CysC的准确率为72.6%，MDRD公式的准确率为66.9%，表明基于CysC的评估公式与参考值的相关性最好，准确性最高［11］。因此，如同当初开发MDRD公式时一样，研究者开发了一系列基于CysC的评估公式，如基于2型DM患者的Perkins公式 GFR=100/CysC(mg/L)，Arnal公式 GFR=74.835/CysC(mg/l)1.333］和 Maclsaac公式 GFR［(ml/min·1.73m2)］=84.6/CysC(mg/L))－3.2;基于CKD患者Rule公式GFR=66.8/CysC(mg/L)1.30;基于1型DM患者的Tan公式GFR=87.1/CysC(mg/L))－6.87以及Stevens(CysC－年龄)公式 GFR=127.7/CysC(mg/L)1.17)×(年龄)－0.13×(0.91，女性)］和 Stevens(CysC －SCr)公式GFR=177.6× SCr(μmol/1/88.4)－0.65×CysC(mg/L)－0.57×(年龄)－0.20× (0.82，女性)，该研究是在CKD患者中得出。在尚未有明显蛋白尿的2型DM患者的研究发现，与MDRD公式进行比较，所有基于CysC的公式的偏差均小于MDRD公式［Perkins 20.0，Arnal-2.8，Rule-14.5，Maclsaac-2.4，Tan-2.9，Stevens(CysC－年龄)－8.5，Stevens(CysC－SCr)－18.9，MDRD －27.1］，在10%准确性均好于 MDRD公式［Perkins 21%，Arnal 30%，Rule 31%，Maclsaac 34%，Tan 34%，Stevens(CysC-年龄)29%，Stevens(CysC-SCr)27%，MDRD 10%］，在30%准确性方面Maclsaac，Tan明显优于MDRD公式(Maclsaac 85%，Tan 84%，MDRD 65%)［12］。由于研究对象的GFR水平较高104.5(20.1)ml/(min·1.73m2)，缺乏 CKD 患者，使得 Maclsaac和Tan公式表现出较好的适用性。所以Perkins和Arnal公式在DM患者中适用性较好;Rule公式在已有CKD患者中有较好适用性，而在健康人群中准确性不足;Maclsaac和Tan公式有DM患者，但大多未出现CKD患者中有较好适用性;Stevens公式在CKD患者中有较好适用性。但是这些公式还未在不同人群中得到广泛验证。

评估公式准确性的影响因素

目前开发的GFR评估公式，不管是CG公式、MDRD公式、改良的简化MDRD公式还是瑞金公式等，都与真实值间存在一定的偏差，其精确度和准确性需进一步提高，尤其在DN患者，肾功能接近正常或严重下降者等一些特殊人群中。这些偏差与多种原因有关。

SCr测定误差

检测方法差异 不同实验室间SCr的测定方法并不相同，如苦味酸盐法或酶法。测定SCr的仪器也不尽相同，如上述改良的简化MDRD公式(1)用的是CX3 Beckman仪器，而改良的简化MDRD公式(2)用的是Hitachi仪器。SCr又是这些评估公式中的一个重要影响因素，不同测定仪器所得的SCr值不同，所以如何校正SCr至统一标准至关重要。

选择的参考标准不同 我国开发的评估公式中用的参考标准为99m锝-二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)清除率;而在MDRD研究中参考标准用的是125I-碘他拉酸盐清除率，在 GFR偏低时过高估计真实值3～5 ml/(min·1.73m2)，在 GFR偏高时过高估计真实值达 15～25 ml/(min·1.73m2)［13］。由于不同参考标准之间本身就存在差异，自然会导致误差。

血糖的影响 血糖水平会影响GFR及其评估。国外一项研究发现，糖化血红蛋白每升高1%，GFR则升高6.0 ml/(min·1.73m2)，CG公式所得的GFR升高5.6 ml/(min·1.73m2)，MDRD所得的 GFR升高5.3 ml/(min·1.73m2)，在血糖控制差的患者，其评估公式所得GFR较高［14］。国内一项研究同样提示血糖水平会影响GFR的评估:血糖控制不佳组采用MDRD公式的eGFR的偏离度显著高于血糖控制良好组［分别为17.47 ml/(min·1.73m2)和 6.95 ml/(min·1.73m2)］;MDRD公式估测的 GFR的15%和30%准确性显著低于血糖控制良好组(分别为0.26和 0.35，0.47和 0.61)。而 CG公式的eGFR血糖控制较差组和血糖控制较好组间准确性和偏差均无显著差异。该研究显示血糖水平对MDRD 公式有较大影响［15］。

体重的影响 体重也是影响评估公式准确性的重要因素，尤其是CG公式。例如，国外一项基于122例DM患者的研究指出，体质量指数(BMI)在正常范围内时，CG公式低估GFR标准值(－14%)，超重患者CG公式高估GFR标准值(15%)，肥胖患者CG公式同样会高估GFR标准值(55%);该研究同时指出由饮食导致的体重下降20%，其GFR反而会升高20%［16］。由于体内肌酐的产生主要与肌肉有关，即体内的肌肉组织，但在评估GFR时人们往往用的是人的总体重，尤其是肥胖者，由于其脂肪含量偏多，使得评估所得的GFR值偏差较大，所以在评估GFR时应尽量排除“体重”的影响，尤其是脂肪组织的影响，用生物电阻抗法测定瘦体重的方法即可排除这种影响。一项研究显示，以99mTc-DTPA清除率为标准，生物电阻抗瘦体重法Ccr的结果优于CG公式所得的Ccr的结果。前者ROC曲线下面积平均为0.94，而后者ROC曲线下面积平均为0.89;与标准值的相关系数分别为 0.92、0.90［17］。

适用范围 公式最佳的适用范围为开发样本的GFR平均值。例如CG公式来源于正常人群，其估测值常比真实值偏高，在MDRD公式研究开发过程中对CG公式进行验证评价，提示CG公式计算出的Ccr过高估计 GFR真实值约16%［18］，而 MDRD公式来源于肾脏病患者，会低估健康人的GFR。

小结:评估公式由于其简便、经济、易操作等优势，已广泛应用于GFR的评估和CKD分期。目前最为常用的是CG公式和MDRD公式，比较而言，MDRD公式优于CG公式。CG公式在健康者和GFR水平较高时适用性较好;MDRD公式在CKD患者中有较好适用性;CKD-EPI公式可弥补MDRD公式在GFR水平较高时的缺陷;当应用于中国人时建议使用改良MDRD中国公式;当在CKD早期，可有选择的使用基于CysC的公式。然而，任何公式与实际值间均有较大偏差，特别是DM等特殊人群。研究者应进一步研究探索适用于DN、CKD患者等特殊人群的评估公式。

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