女性围绝经期健康大讲堂（之七）

文◎刘晓霞

更年期女性激素补充疗法中经皮雌激素的优势与前景

激素补充治疗可以全面系统呵护更年期女性健康，有效地缓解和治疗女性更年期综合征，还可以预防女性骨质疏松、心血管疾病和老年性痴呆等。

激素补充治疗发展的几个阶段

100多年前，雌激素被人们发现，但口服雌激素不能吸收天然雌二醇，易被胃肠道和肝脏破坏。第一个正式用于雌激素补充治疗的药物，是在 1942 年发现的结合雌激素倍美力。但专家随后发现，应用结合雌激素的妇女发生子宫内膜癌的风险增加。自20世纪80年代后，妇女在应用雌激素时，均配伍使用孕激素，可将子宫内膜癌的发病风险降低到一般人群的水平。但口服雌激素由于肝脏首过效应，给药剂量较大，需要肝脏酶的参与，副作用增加。口服结合雌激素增加静脉血栓、乳腺癌和胆囊疾病风险，也会在某些人群中增加脑卒中风险。人工合成雌激素炔雌醇、炔雌醚和乙烯雌酚等虽然在肝内破坏较慢，口服吸收效果好，作用较持久。但因为存在更加明显的副作用，而逐渐被淘汰。

但是，不管是何种雌二醇，口服后经胃肠道破坏和肝脏首过效应，会大大增加人体内雌酮的含量。女性生育期雌二醇与雌酮的比例为2∶1，绝经后比例变为1∶2，而口服雌二醇后变成1∶5。某些专家认为，人体过多的雌酮是造成激素补充疗法副作用的重要原因之一。多年来致力于妇科领域研究的Diane F•Merritt博士，对子宫肌瘤、乳房肿块、卵巢囊肿和子宫肌瘤患者的切除物进行分析发现，激素代谢垃圾雌酮与大量沉积毒素的聚集体刺激腺体、血液、骨骼和器官，导致细胞增生、肿大，甚至产生细胞变异、癌变，这是目前发现对女性身体伤害最大的沉积毒素，被命名为雌毒。Diane F•Merritt博士认为，雌毒是女人特有的毒素，女性近百种常见病症都与雌毒堆积有关。例如：色素沉着有黑、黄色斑块；月经不规律，经血量大、颜色暗红黏稠、腥臭并伴黑色血块；白带清稀、味异及免疫力低；经前乳房胀痛、小腹坠胀、腰酸、经期腹痛、手脚冰凉、乏力失眠、烦躁、关节不适、骨质疏松和性冷淡等。

经皮雌二醇的开发是激素补充治疗的最好途径

人们发现，像雌二醇这样的脂溶性小分子物质，很容易经皮吸收，不受肝脏首过效应支配。经皮雌激素吸收后，储存于皮肤角质层内，缓慢渗入表皮及真皮层，进入血管系统，不会引起药物浓度频繁的变化。经皮给药提高药物输送效率，减轻肝脏负担，而且对血凝与脂代谢无不良影响，高效而安全。经皮补充人体自身的雌二醇，是激素补充治疗的发展趋势。

经皮雌激素可避免胃肠道胃酸和微生物的破坏，不需经过肝脏，可直接起作用，从而避免肝脏的首过效应。对肾素-血管紧张素系统、凝血系统、脂蛋白、血糖和胰岛素等代谢方面无不良影响，具有口服雌激素不具有的优势，提高患者的依从性。经皮雌激素在激素补充治疗中日益受到重视，在欧美激素补充疗法中，已有超过70%的女性选择经皮给药途径的雌激素。

经皮雌激素治疗的益处

经皮雌激素治疗具有较多益处，可以调整绝经过渡期已紊乱的月经周期，减轻或根除由雌激素低落引起的各种症状，如潮热、出汗等，减轻泌尿生殖道萎缩，增强局部抵抗力，减少感染几率，提高生活质量。减少绝经后近期及远期，因雌激素水平低落引起的骨量过度丢失，防止或延缓骨质疏松症的发生。孕激素对保持骨量也起有益的作用。经皮雌激素治疗可以改善血浆脂蛋白的组分，增加血高密度脂蛋白胆固醇浓度，减低血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平。作用于血管壁，保护血管内皮细胞。近年来，相关报道显示，补充雌激素可改善绝经后妇女的认知功能，减少或延迟老年性痴呆症的发生。改善睡眠及大脑功能，调整心理状态，增强体力，提高生活质量及工作效率。增加皮肤（主要是真皮）的厚度及血液供应，有利于美容。

经皮雌激素治疗具有口服雌激素不具有的优势

雌激素的用量明显降低 经皮雌激素不被胃肠道破坏，不经过肝脏首过效应，直接作用于靶器官，所需剂量较口服雌激素大幅度减少。

雌二醇与雌酮的比例更加接近于正常生理水平 口服雌激素由于肝脏首过效应，使雌二醇转化为雌酮，经皮雌激素途径可避免该作用。因而，雌二醇和雌酮比值更接近生理水平。

依从性好 由于经皮雌激素治疗方便，较传统的口服激素替代治疗更易为患者接受，提高了患者的依从性，易于长期应用。经皮软膏（凝胶）较皮贴可减少皮肤刺激，更易使用。雌二醇软膏（凝胶）使用后几分钟，即可发挥作用。经皮软膏（凝胶）比皮贴更为可靠，以达到治疗的血浆E2阈值。在某些气候条件下，软膏（凝胶）优于皮贴。

无静脉血栓形成风险 经皮雌激素不存在肝脏首过效应，不会增加静脉血栓风险，有益于心血管疾病患者。静脉血栓形成是绝经女性口服雌激素替代疗法最严重的并发症，经皮雌激素安全性更高。

2008年以后发表的5个观察性研究中，两个大型队列研究证实，绝经女性口服雌激素与静脉血栓形成风险相关。

此外，有队列研究表明，在有静脉血栓形成病史的绝经女性中，经皮雌激素治疗并未存在静脉血栓形成再发的超额危险。口服雌激素可以增加凝血酶产量，并介导活化蛋白C抵抗。经皮雌激素对心血管系统，尤其对心脏和大动脉产生保护作用。对于血栓，经皮雌激素对抗凝血酶Ⅲ、蛋白C及蛋白S无影响，无血栓危险。经皮雌激素使纤维蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其变化主要是抗血栓倾向。经皮雌激素更为安全，可显著改善绝经后激素治疗的获益和风险比，尤其适用于高危静脉血栓形成风险患者。2011年9月28日，Eric Beresford在北美更年期协会第22届会议上发布了其研究结果。他认为，在静脉血栓栓塞风险方面，经皮雌二醇比口服雌性激素安全。经皮补充雌激素的女性比口服雌性激素的女性患静脉血栓栓塞的几率小30%。即使高剂量补充雌激素，女性患静脉血栓形成的可能性也大大降低了。大量文献表明，使用激素替代治疗妇女静脉血栓栓塞的危险性为非使用者的2～3倍，经皮雌激素治疗使危险性降低。

不增加卒中风险 目前，使用口服激素替代治疗的患者与不使用的患者相比，无论剂量高低，卒中风险高28%。2010年6月7日，一项最新的研究表明，低剂量、经皮激素补充治疗不增加卒中风险。

发生胆道疾病危险小 经皮雌激素发生胆道疾病的危险小于口服制剂。最近发表在《BMJ》上的一项英国大规模前瞻性研究显示，与从未接受激素替代治疗的妇女相比，应用口服激素替代治疗妇女发生胆道疾病的危险增加。但用透皮剂或凝胶剂者，因胆囊病住院和行胆囊切除术的比例小于口服给药组。与口服制剂比较，经皮雌激素由于避开肝脏的首过效应，胆囊疾病风险小。经皮途径给予低剂量雌激素，通过皮肤吸收直接进入血液，使胆汁中的雌激素浓度降低，代谢产物减少，不引起肝蛋白的过度合成，防止血压升高，可调节肾素底物水平，防止高凝状态及胆石症，这些可能是经皮制剂雌激素降低胆囊疾病风险的主要原因。

无因口服治疗引起血压升高的危险性 口服雌激素，尤其是结合孕马雌激素，可提高血浆肾素底物（血管紧张素原）水平、血浆肾素活性和醛固酮的排泄，这些变化可使血压升高。经皮贴剂不刺激肾素底物的合成，无因口服治疗引起血压升高的危险性。

不增加患糖尿病的危险 口服乙炔雌激素或结合孕马雌激素对碳水化合物代谢、糖耐量、胰岛素反应或胰岛素敏感性，均有不良影响。经皮雌激素可改善空腹血浆胰岛素水平，使之降低，并提高胰岛素的敏感性。胰岛素代谢与心血管疾病有关。研究表明，经皮雌激素不增加患糖尿病的危险。

可避免血中硫酸雌酮和性激素结合球蛋白增加 雌二醇经皮给药，可避免口服治疗时发生的血中硫酸雌酮和性激素结合球蛋白增加，以及连带导致的游离睾酮量降低。标准剂量的经皮用药方案，在维持对血管内皮的良好作用时，血循环中脂类、凝血参数或C-反应蛋白的浓度无变化，或仅稍有改变。

总之，经皮雌激素途径保留了传统激素替代治疗对心血管系统及骨的保护作用，有效改善绝经后症状。同时避免肝脏首过效应，较口服给药剂量显著降低，依从性好，副作用较低，不增加静脉血栓栓塞的危险性与心血管事件风险，乳腺癌发生风险极低，胆囊疾病风险更低，为激素替代治疗提供更好途径。

2011年，中华医学会妇产科学分会绝经学组认为，雌激素是女性必不可少的激素，对于维持女性的生殖和生理需求具有重要意义。雌激素缺乏时，应采用相应的补充治疗。目前，激素补充治疗基本上采用与人体自身分泌一致的天然制剂雌二醇。在各种雌激素制剂中，经皮吸收的雌激素更接近于自然状态下雌激素的分泌方式。对糖尿病、严重高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘和高泌乳素血症患者，需要激素治疗时，推荐应用经皮途径。