非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南简介

张舒宜 丁晓东 范建高

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）现已成为肝脏移植愈来愈重要的基础肝病。鉴于晚期NASH患者常并存多种影响肝移植转归的临床问题，而至今尚无针对NASH患者进行肝移植的评估和治疗指南。为此英国移植学会（British Transplant Society，BTS）邀请相关专家制定指南以指导肝移植前后NASH患者的处理。指南由伯明翰大学肝病专家Newsome和BTS标准委员会主席Andrews执笔，Henriksen，Day和Thorburn等来自肝脏、心血管、重症监护、移植外科、内分泌、儿科等多学科专家参与。电子数据库文献检索至2010年11月，并参考包含来自英国肝脏基金会和患者的相关资料。初稿于2011年3月在BTS网站公示并咨询BTS理事会成员意见，2011年4月定稿。2012年1月10日《消化道》（Gut）在线发表的《NASH患者肝移植指南》获得了英国胃肠病学会、英国肝脏研究学会和英国国民健康服务血液和移植中心的批准，并计划2015年对该指南进行修订。

该指南代表了英国肝脏病学、器官移植学及相关专业专家的共识和编写时所能获得证据的概况。然而，许多推荐意见的证据薄弱（C类）。文章提供的信息是现有证据和最佳处理方式的总结，作者和BTS对任何错误和疏漏均不负责。指南的本意并非为了制定规则或定义标准的治疗方法，负责治疗的医生应按药物生产商提供的相关信息核对药物剂量。

该指南中的每项推荐意见都评估了证据的质量和推荐强度。证据的质量：A级，数据来自多个随机对照临床试验或荟萃分析；B级，数据来自单个随机试验或非随机研究；C级，专家意见、病例报道或标准化的治疗。推荐强度：Ⅰ类，有证据表明或广泛认可某项评估/操作或治疗是有利和有效的。Ⅱ类，对一项评估、操作或治疗有反对的证据或不同意见；Ⅱa，证据/观点支持有效性；Ⅱb，证据/观点不能很好地支持有效性。Ⅲ类，有证据表明或广泛认可某项评估/操作或治疗是无效的，在某些病例中有害。当前有关NASH患者肝移植评估的数据几乎缺乏。因此，大部分推荐都是II类或III类和C级证据。

NASH相关肝硬化的肝移植适应证：1.NASH的诊断标准包括临床和肝活检组织学改变支持NASH，以及组织学诊断隐源性肝硬化但临床表现（肝移植前存在3项及3项以上代谢综合征组分）符合NASH（C级，Ⅰ类）。2.NASH相关肝硬化患者无论是肝病处于终末期还是出现肝细胞癌，其在移植名单上的排序应符合国家标准规范（C级，Ⅰ类）。

NASH患者接受肝移植的手术危险评估：3.NASH肝硬化本身不是肝移植围手术期预后不良的危险因素，但需警惕其心血管危险，因为NASH患者并存多种心血管危险因素，且可能需进一步的无创性检查（C级，Ⅰ类）。4.所有NASH患者都应进行术前危险度分层，以除外有症状的冠状动脉疾病，并判断有无器质性心脏病、左心功能不全和肺动脉高压（C级，Ⅰ类）。5.对于不能完成四项工作活动的代谢当量（metabolic equivalence of tasks，METs）或至少有一个中度危险因素的患者，需做进一步的心脏检查（C级，Ⅰ类）。6.移植中心需引进对评估肝病患者有经验和兴趣的心脏科医生（C级，Ⅰ类）。7.应尽早与心脏科医生讨论这些中度危险组人群：可能存在心源性胸痛的患者；确诊冠心病并在接受治疗或曾做过冠状动脉重建术的患者（C级，Ⅰ类）。8.目前没有充分证据推荐对正准备进行肝移植评估的NASH患者做心脏负荷试验，负荷试验的选择一定程度上取决于当地专家的经验（C级，Ⅰ类）。9.无顽固性腹水的患者在肝移植前应考虑使用比索洛尔等选择性β受体阻滞剂，应用时需逐步加量且不要在围手术期突然开始使用。对于已使用普萘洛尔或卡维地洛预防静脉曲张破裂出血的患者应继续服用这些非选择性药物（B级，Ⅱa类）。10.对于没有服用他汀的患者应考虑用普伐他汀，而已使用者则应继续使用普伐他汀。普伐他汀最好在手术前一周开始使用。肝移植患者应避免应用辛伐他汀和阿托伐他汀，因其与钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）存在相互作用（B级，Ⅰ类）。

肝移植期间营养状态的评估和管理：11.虽然体质量指数（body mass index，BMI）＞40kg/m2有可能增加术后及长期死亡率，但并无证据支持肝移植患者存在BMI上限。需考虑腹水和周围性水肿对BMI的影响（C级，Ⅱa类）。12.终末期失代尝性肝病患者不推荐减轻体重，因可能导致营养不良（C级，Ⅲ类）。13.代偿期肝硬化和肝细胞癌患者在等待肝移植期间可尝试减轻体重（C级，Ⅱ类）。14.包括BMI增加在内的所有可能接受肝移植的NASH患者，都应请营养专家评估。如果存在营养不良则应及时纠正（C级，Ⅰ类）。15.准备行肝移植患者的饮食评估应包括握力、人体学指标和/或主观整体评价，以客观判断患者的营养状态并决定是否需要额外补充（B级，Ⅰ类）。16.如果患者仍在肝移植候选名单上，则应每年评估膳食营养状况（B级，Ⅰ类）。

NASH患者肝移植的外科意见：17.对于严重的或顽固性的肥胖患者以及肝移植后NASH复发的患者，在肝移植手术时需考虑减肥手术（C级，Ⅱa类）。18.建议给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受者以及合并肝纤维化的进展性NASH供体进行减肥手术（C级，Ⅱa类）。

围手术期的监测：19.当手术危险有可能增加时，尚无对照临床试验显示术中监测心排出量有益，因此无相关推荐意见（B级，Ⅱ类）。20.不管是何种病因的患者，移植术后早期血糖控制目标都是6～10mmol/L（A级，Ⅱ类）。21.如果在移植术前就开始了他汀治疗，则应在术后阶段继续使用他汀类药物（B级，Ⅱ类）。

免疫抑制：22.NASH患者移植后在用CNI和抗代谢药物抑制免疫时，应考虑给予无类固醇治疗的方案或早期撤出类固醇（3个月内）的治疗方案。无类固醇方案的诱导治疗可考虑用抗胸腺细胞球蛋白或白介素2受体拮抗剂（B级，Ⅱa类）。23.他克莫司浓度应维持在5～8ng/ml，以减少对肾功能和血脂的影响。抗代谢药物首选麦考酚酯，以减少他克莫司的剂量（B级，Ⅱa类）。24.密切随访以早期发现及治疗移植和免疫抑制的不良反应，例如体重增加、高血压、高脂血症、糖尿病和肾功能损害，以预防NASH复发（C级，Ⅰ类）。

NASH患者的术后监测与疾病复发：25.对患者被切除的肝脏进行病理评估以证实与晚期NASH相符的病理特征并排除其他原因的肝病（C级，Ⅰ类）。26.肝活检的主要目的是进行肝组织病理学诊断和分期。如果NASH是唯一或主要的病变，用Kleiner分级对移植肝活检组织进行评分。为确保结果的可重复性，移植中心应审查其他地方所做的肝活检标本（C级，Ⅰ类）。27.肝移植后的随访应包括术后第1年的超声检查，以后每隔2年超声随访以筛查脂肪肝（C级，Ⅱa类）。28.移植后超声检出的脂肪肝患者即使肝功能正常，也应作肝活检判断是否疾病复发。如无其他特殊情况，则每3年做一次肝活检（C级，Ⅱa类）。

NASH患者移植后的处理：29.移植后应通过相关建议和药物或支持措施将患者的BMI控制在25kg/m2之内。酌情将调整饮食、增加锻炼以及药物和外科治疗结合起来（C级，Ⅰ类）。30.移植后患者应接受糖尿病筛查，一旦发现糖尿病则定期监测并发症。应根据国家卫生医疗质量标准来优化血糖控制（A级，Ⅰ类）。31.NASH患者肝移植术后，包括血压、血脂、糖化血红蛋白在内的心血管疾病危险因素应每半年监测一次，以减少心血管事件发生率（C级，Ⅰ类）。32.血压控制目标是140/90mmHg，糖尿病和/或肾功能不全者血压应低于130/80mmHg（A级，Ⅰ类）。33.降血压药物可考虑使用钙通道阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂，因其可能有抗肝纤维化的额外作用（C级，Ⅱ类）。34.建议血液低密度脂蛋白胆固醇的目标值为＜2.6mmol/L，因为肝移植患者10年心血管事件发生率大于20%。推荐使用普伐他汀和依折麦布，它们与CNI无相互作用（C级，Ⅱa类）。

NASH患者肝移植：35.必须提高患者对肝病及其病因的认识，以改善预后和减少患者的痛苦经历（未分级）。36.作为综合治疗的一部分，应告知患者NASH相关心血管疾病的危害，指导其饮食和锻炼（未分级）。37.在肝移植手术前后给患者提供心理和情绪方面的咨询及帮助，并提供机会让患者在术后给移植小组做匿名反馈（未分级）。

[1]Newsome PN，Allison ME，Andrews PA，et al.Guidelines for liver transplantation for patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2012，gutjnl-2011-300886.