儿童银屑病

敖俊红，杨蓉娅

银屑病是一种T淋巴细胞介导的慢性炎症性皮肤病，病因和发病机制尚未完全阐明。与成人银屑病不同的是上呼吸道感染、情绪应激、创伤、药物更容易激发儿童银屑病的发生和发展，治疗原则与成人相同，但应根据患儿的年龄、病情和药物的不良反应采用个体化治疗方案。

1 流行病学研究

银屑病的发病率为3.5%，而33%的银屑病患者初次发病年龄在20岁左右。10%患者发病年龄在10岁以前，其中14%～27%患者初次发病年龄在2岁以前[1,2]。印度一项对419例儿童银屑病患者的研究发现，发病年龄在14岁以下的患者更常见，男性患者发病高峰期为6～10岁，女性患者为10～14岁，4.5%患者有家族史[3]。中国一项对137例儿童银屑病患者的研究发现，患者发病年龄为3～14岁，73%为女性，8%患者有家族史。感染为最常见病因(28.5%)。41.6%患者在冬季和春季时症状加重。15～40岁银屑病患者具有较高家族史和与HLA Cw6高相关性[4]。

2 病因及发病机制

银屑病的发病原因和发病机制目前尚不明确，一般认为是在遗传基础上多种因素综合作用的结果。23.45%～71%儿童银屑病患者有家族史，同卵双胎者银屑病发生率为65%～72%，而双卵双胎者为15%～30%，HLA Cw6是已确认的银屑病易感基因[5,6]。研究发现14.8%患儿有上呼吸道感染史，21.3%患儿咽部A组乙型溶血性链球菌培养阳性。链球菌性咽炎、肛周链球菌感染是儿童滴状银屑病常见病因[7]。与成人银屑病相比，周期性咽喉炎症、皮肤创伤及情绪应激、抗疟药及糖皮质激素减量等因素均可诱导儿童银屑病的发生和发展。

3 临床表现

儿童银屑病临床表现不典型而导致诊断困难，但Auspitz征以及指甲改变包括甲剥离、甲床角化过度、甲凹陷等可有助于诊断。与成人银屑病相比，儿童银屑病女性多见，皮损好发于面部及屈侧部位，瘙痒较重，皮损小而薄、鳞屑较少。红皮病性、关节病性、局限性和泛发性脓疱性银屑病在儿童相对少见，婴儿期尿布部位银屑病皮损较常见[2]。有研究发现斑块状银屑病在儿童最常见(52.6%)，其次是滴状银屑病(25.5%)，脓疱性银屑病为10.9%，红皮病性银屑病为5.1%。头皮为好发部位(50.3%)，25.5%患者有指甲受累，但未见有黏膜受累[4]。也有研究认为四肢伸侧为好发部位（25%），其次为头皮（20.7%）。甲的改变主要有甲凹陷、甲纵脊和颜色改变。发生头皮皮损常可导致暂时性脱发和可见的银屑病性秃发[7]。银屑病性尿布疹在2岁前儿童较常见，表现为鲜红色、界限清楚、表面光滑的尿布分布区的皮损，而皱褶部位银屑病（腋窝、腹股沟、大腿内侧）在儿童发生较少[3]。

4 治疗

儿童银屑病患者症状一般轻微，局部药物治疗可控制症状，症状严重、进展较快及对局部治疗抵抗的患者应采用系统治疗。治疗目的是改善患者生理和心理症状，减少疾病对患儿心理和健康的影响。目前尚无儿童银屑病系统治疗的临床资料。维A酸类药物可作为儿童银屑病的二线用药，甲氨蝶呤（MTX）和环孢素对儿童银屑病有效但需更多的安全性资料。治疗前须让父母了解其治疗方法及可能出现的各种不良反应以及进行长期监测的必要性。应根据患儿的年龄、性别、发病部位、皮损特点及银屑病皮损面积严重度指数（PASI）评分选择不同的治疗方法，药物的有效性和不良反应是父母最关心的问题。

4.1 局部治疗

4.1.1 糖皮质激素 糖皮质激素类外用制剂可作为各组年龄局部治疗首选药物。糖皮质激素制剂可单独使用或与卡泊三醇、他扎罗汀联合使用。低效至中效糖皮质激素制剂可用于颜面、耳部、屈侧及生殖器，中效糖皮质激素用于四肢和头皮，而角质较厚部位如掌跖部则需要强效或超强效糖皮质激素，但连续使用时间不宜超过2周。有学者建议为减少糖皮质激素不良反应可采用间歇或与煤焦油、地蒽酚、卡泊三醇及钙调神经磷酸酶抑制剂交替使用。为避免症状复发，外用糖皮质激素应逐渐减量。在婴儿和年龄较小的儿童，长期大面积的外用糖皮质激素可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。氯倍他索已批准用于12岁以上儿童且治疗儿童银屑病效果明显，但长期使用可导致局部皮肤萎缩。0.05%卤倍他索丙酸酯乳膏和0.05%氯倍他索丙酸乳液治疗斑块状皮损和1%氢化可的松乳膏治疗脓疱性银屑病具有较好疗效[8]。

4.1.2 维生素D类似物 该类药物包括卡泊三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、骨化三醇，具有抗炎、诱导角质形成细胞分化和抑制其增殖的作用。维生素D类似物可单独使用也可与糖皮质激素制剂交替或序贯使用。在英国达力士软膏（卡泊三醇50μg/g）已批准用于儿童，12岁以上儿童最大使用剂量为每周70mg，6～12岁儿童最大使用剂量为每周50mg[9]。

4.1.3 润肤剂和角质剥脱剂 润肤剂和角质剥脱剂可作为银屑病的辅助治疗。水杨酸（3%、6%软膏）推荐用于角化过度性皮损，但因水杨酸经皮吸收后可导致水杨酸中毒而不建议用于6岁以下的儿童[1]。润肤剂具有抗炎和使表皮细胞分化和增生恢复正常，且可增加表皮屏障作用而降低Koebner反应，主要用于鳞屑性斑疹、软化头皮痂皮以及慢性复发性银屑病的维持治疗。NB-UVB治疗前外用矿物油和凡士林软膏可增加NB-UVB疗效[10]。

4.1.4 煤焦油 煤焦油具有和地蒽酚相似的抗炎、止痒的作用，对儿童各个年龄段的寻常性银屑病均有效。一般为0.5%～20%的软膏、乳膏和溶液，常用药物有煤焦油、豆馏油及松馏油等，可单独使用或与糖皮质激素、水杨酸和紫外线照射治疗联合应用。煤焦油刺激性较小，一般不影响周围健康皮肤。但用于面部及屈侧容易产生刺激，由于其气味难闻、且为黑色容易污染衣物以及光敏感限制在儿童患者中的使用[11]。不良反应包括毛囊炎、局部刺激和过敏反应、光敏感，在银屑病急性期使用易诱导红皮病或脓疱性银屑病的发生。

4.1.5 钙调神经磷酸酶抑制剂 为大环内酰胺类免疫调节剂，包括他克莫司（0.03% 和0.1%软膏）和吡美莫司（1%乳膏），通过抑制钙调神经磷酸酶而抑制下游的IL-2产生及T淋巴细胞的活化和增殖。目前已被FDA批准作为间歇疗法的二线药物用于儿童特应性皮炎患者，但2岁以下的儿童不建议使用。1%吡美莫司和0.03%他克莫司推荐用于2岁以上儿童，0.1%他克莫司推荐用于15岁以上的儿童。他克莫司和吡美莫司局部刺激小，可用于面部、间擦部位及腹股沟。Brune 等[12]对11例6～15岁轻至重度斑块状银屑病患者的面部和皱褶部位给予0.1%他克莫司软膏每日2次外用，1个月后1例患者皮损完全消退，其他患者皮损消退90%～99%，且复发后用药仍有效果，不良反应主要为面部轻度瘙痒。

4.1.6 维A酸类药物 目前主要用于临床的是第三代维A酸类药物他扎罗汀，其可减轻表皮的炎症反应，能够使表皮细胞分化和增生恢复正常。他扎罗汀已被FDA批准用于18岁以上成人银屑病，但治疗儿童银屑病的疗效和安全性尚无临床试验资料。与药物浓度和剂量相关的局部皮肤刺激较为常见，为提高疗效和减少局部刺激可与糖皮质激素制剂联合使用。Diluvio 等[13]采用0.05%他扎罗汀凝胶每日1次治疗6岁的儿童银屑病指甲损害， 8周后临床症状明显改善，特别是甲床角化过度改善明显。

4.2 系统治疗

4.2.1 维A酸类 维A酸类药物具有抑制细胞增殖、促进细胞分化、抗炎等作用，可作为治疗儿童银屑病的二线药物。阿维A可有效控制严重脓疱性银屑病，建议开始和维持剂量为＜0.5～1 mg/(kg·d)，病情改善后可逐渐减量至0.5 mg/(kg·d)，并维持治疗2个月以上。Ergin等[14]报道口服阿维A成功治疗1例2.5个月的脓疱性银屑病患儿，认为阿维A可用于儿童银屑病的治疗。维A酸类药物由于可影响骨骼的闭合而导致儿童生长发育迟缓，长期用药的患儿应注意骨骼损害，包括不可逆的骨骺闭合、骨肥厚、肌腱和韧带钙盐沉积。短期用药应注意血脂、肝功能及血常规异常，患者可出现唇炎、皮肤干燥、脱屑、脱发、鼻部出血[15]。

4.2.2 MTX MTX主要用于慢性、症状严重（PASI＞10）的儿童银屑病患者，系统治疗可明显改善患者的生活质量。Kaur等[16]对24例儿童银屑病进行分析，结果发现每周给予MTX 0.2～0.7 mg/kg口服，当PASI下降至基数的75%时，每周减量2.5 mg至停用，用PASI大于停用MTX皮损时的50%作为复发的标准，随访5个月～3年， 24例患者有9例持续缓解，其余患者于停药后1.5个月～3年内复发。Leet[17]报道每周给予5 mg MTX治疗1例11岁表现为20甲营养不良的银屑病患者，用药4周后起效，指趾甲分别在9个月和13个月后全部恢复正常。常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降等消化道症状及头痛，补充叶酸后上述症状可减轻。同时患者应定期监测血细胞计数、肝酶及肾功能以避免急性血液毒性和肝毒性的发生。补充叶酸可明显降低全血细胞减少和红细胞贫血的发生。

4.2.3 环孢素 环孢素主要用于极严重的儿童银屑病患者。起始剂量推荐为3～5 mg/(kg·d)，病情控制后逐渐减量，病情稳定后以最低剂量维持治疗[18]。Pereira等[19]对6例年龄在11个月～13岁的对常规治疗抵抗的银屑病患儿给予2～4 mg/(kg·d)环孢素治疗，共治疗8～105周，1例患儿治疗超过1年，2例维持治疗2年，平均治疗12周后皮损完全消退，未出现明显不良反应。环孢素的不良反应主要包括高血压和肾毒性，应定期监测血清尿素氮和肌酸酐。恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病在儿童发生少见。

4.2.4 生物制剂 依那西普、英利昔单抗已用于治疗儿童类风湿关节炎、青少年强直性脊柱炎、儿童克罗恩病，具有较好的疗效和安全性。依那西普是第一个批准用于8以上儿童的生物制剂[20]。2008年美国和加拿大对依那西普进行48周的Ⅲ期临床试验，211例4～17岁的儿童银屑病患者分为治疗组和对照组，治疗组给予0.8 mg/kg(最大剂量50 mg)每周1次皮下注射，对照组给予同等剂量的安慰剂。12周后治疗组57%的患者PASI评分较基线下降75%，对照组为11%，PASI评分较基线下降90%患者治疗组为27 %，对照组为7%。第12～36周两组患者全部接受每周1次的依那西普皮下注射治疗，第36周时两组患者的PASI评分下降75%的比例分别为69%和62%。复发的患者重新接受4～8周的依那西普治疗后也可获得满意疗效。观察到的主要不良反应有发热、头痛、恶心、腹痛、鼻炎、皮损、流感样症状、皮肤感染等，3例患者出现严重的胃肠炎、肺炎[21]。Hawro等[22]对9例8～18岁的泛发斑块状、脓疱性、滴状银屑病患者，给予25 mg每周2次皮下注射或50 mg每周1次皮下注射治疗，经3～14个月治疗，除1例斑块状患者治疗无效外其余均有较好的疗效。目前有关生物制剂在儿童银屑病治疗的研究较少，其适应证、治疗方案及安全性尚需进一步研究。

4.3 光疗

光疗是一种安全、有效的治疗方法，可用于皮损面积＞15%～20%体表面积，且对药物治疗抵抗的斑块状和局限性掌跖脓疱病患者，但UVB治疗的局部可产生红斑及烧灼感，患者需来院治疗限制了其在较小的儿童和婴儿中的使用。由于补骨脂素的毒性作用，因此光化学疗法补骨脂素长波紫外线（PUVA）一般不推荐用于儿童。Jain等[23]对20例6～14岁斑块状和滴状儿童银屑病患者，采用每周2次的NB-UVB，初始量50 mJ/cm2，以后，每次递增10%，90%皮损清除时减为每周1次治疗，并维持1个月。此后每2周1次，持续1个月后为每个月1次。当皮损清除90%超过1个月且无新发皮损时停止治疗，以后每月复诊1次持续半年，结果发现60%患者PASI评分下降90%以上，15%患者PASI评分下降70%～90%，5%患者PASI评分下降50%～70%，10%患者治疗无反应，10%患者发生红斑反应退出治疗，1例患者治疗结束5个月后复发。提示NB-UVB治疗儿童银屑病安全、有效，可作为儿童银屑病光疗的一线治疗。阿维A联合NB-UVB或NB-UVB联合卡泊三醇、他扎罗汀局部治疗可减少UVB局部剂量的累积和致癌风险。

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