中西医诊断及治疗特发性肺间质纤维化研究进展

江振国 张 健

(河北省玉田县中医医院呼吸科，河北 玉田 064100)

1 河北省玉田县医院内四科，河北 玉田064100

肺间质纤维化(interstitial lung disease，ILD)由 Hamman和 Rich 首次描述，是以弥漫性肺泡炎和间质纤维化为基本病理改变，以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为主要临床表现，最终患者多因呼吸衰竭而死。2002年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病学会(ERS)提出了ILD的新概念，包括已知病因的疾病(如胶原血管疾病、环境和药物相关疾病)以及原因未明的疾病［1］。原因未明的疾病包括特发性间质性肺炎(IIP)、肉芽肿性疾病(如结节病)和其他类型间质性肺疾病(如淋巴管平滑肌瘤病、langerhans组织细胞增多症和嗜酸性肺炎)［1］。特发性间质性肺炎又分为特发性肺纤维化(IPF)和除IPF以外的特发性间质性肺炎。

1 诊断

ATS/ERS提出的IPF临床诊断标准包括4条主要标准和4条次要标准。主要诊断标准:①除外已知ILD的病因，如某些药物的毒性作用、环境污染和结缔组织疾病所致的ILD;②肺功能异常，限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍;③双侧肺底部的网状阴影，在高分辨CT(HRCT)上伴少许磨玻璃样改变;④经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗(BAL)无其他疾病证据。次要诊断标准包括:①年龄＞59岁;②隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难;③疾病持续时间＞3个月;④双侧肺底部吸气性爆裂音(干性或Velcro啰音)如符合全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，可临床诊断IPF［1］。

2 临床研究

2.1 西医对IPF的治疗

2.1.1 免疫抑制及针对炎症治疗

2.1.1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是治疗肺纤维化的首选传统药物，临床较常用的是泼尼松，而且主张早期应用。它能抑制炎症和免疫过程，减少肺泡巨噬细胞，抑制其分泌白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)及转化生长因子β(TGF-β)等细胞因子，下调大鼠成纤维细胞TGF-β1的mRNA表达，并抑制其活性［2］。早期用于病情较轻、年龄轻、病程短的肺泡炎患者，糖皮质激素可以延缓和减轻纤维化的发生。但实际中激素治疗的疗效并不理想，且不良反应多。早期临床试验发现10%～30%的患者对激素有反应，但很少能得到完全或持续的缓解。为减少激素的副作用，近年已建议不要使用大剂量激素治疗，而且对于有激素作用使用适应证的患者，推荐小剂量泼尼松或泼尼松龙治疗。对于可能出现不良反应的患者，如年龄＞70岁、肥胖、骨质疏松、糖尿病者，不推荐使用［1］。

2.1.1.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂具有抑制免疫反应和炎症的作用，而肺间质纤维均有免疫反应参与，在激素治疗失败或激素治疗不良反应严重的患者中，有使用环磷酰胺或硫唑嘌呤满意的报道，但缺乏临床研究资料的支持。目前研究较多的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等，但它们的确切效果仍有争议。只有约有15%～50%的IPF患者对免疫抑制剂有良好反应［3］。Zisman DA 等［4］对 19 例确诊为 IPF、对糖皮质激素治疗［1 mg/(kg·d)，3个月］无效、病情尚稳定的患者应用环磷酰胺［2 mg/(kg·d)］治疗，结果显示只有1例患者对环磷酰胺治疗有效，7例患者病情未恶化，11例患者病情出现恶化。目前欧美一些国家推荐激素联合免疫抑制剂的方法，即泼尼松联合环磷酰胺。应用的原则是在肺纤维化出现前联合治疗。对治疗3个月以上有明确客观疗效指标、没有并发症或治疗副作用者，继续联合治疗至少6个月，但年龄＞60岁并心血管病、糖尿病的患者不宜采用激素治疗。

2.1.1.3 抗炎治疗 肺间质纤维化最初的病理改变以肺泡炎为主。当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后，能产生多种细胞因子导致炎性反应，如TNF-α、IL-1等，并刺激成纤维细胞使其过度增生，分泌纤维素，形成纤维化。临床上红霉素和阿奇霉素常被应用，机制可能为影响巨噬细胞生长、趋化及吞噬功能，且有抗感染和免疫调节作用，杀死潜在的支原体感染，有效抵制细菌生物膜的多糖蛋白复合物的合成，从而使细菌间的黏液成分减少，达到减轻肺泡炎症和纤维化的作用［3］。

2.1.2 抗纤维化治疗

2.1.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱是一种可抑制炎症和纤维化反应的植物碱，动物实验证明可以改善博莱霉素和放射引起的肺纤维化。其能抑制成纤维细胞增殖和合成胶原，还可以抑制微血管的功能，阻止成纤维细胞前胶原向胶原转化，抑制细胞有丝分裂及复制，且耐受性好，副作用小［5］。

2.1.2.2 抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸(NAC)可促进谷胱甘肽的合成，已作为一种表面抗氧化剂用于IPF的治疗。纤维化性肺泡炎时，氧代谢活性产物的产生大量增加，使氧化/抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进肺纤维化的发生。给予抗氧化治疗，对控制肺纤维化的发生有一定作用［6］。

2.1.3 其他治疗方法

2.1.3.1 肺移植 对药物治疗无效的晚期患者可考虑单肺移植(SLT)，SLT 2年存活率为60% ～80%，5年存活率40%～60%。禁忌证包括年龄＞60岁、冠心病、严重的肺外疾病(肝、肾、心功能衰竭)、社会心理状况不稳及不能走动、肿瘤的患者［1］。

2.1.3.2 新的治疗药物

2.1.3.2.1 比菲尼酮 在动物模型中可减轻肺纤维化，抑制胶原合成，减少胶原Ⅱ、Ⅲ及TNF-α的合成，减少细胞外基质，阻断IPF患者肺成纤维细胞的前纤维化细胞因子促有丝分裂作用，作为自由基清除剂在减少氧化应激中起作用。有研究表明，应用6个月后部分患者的肺功能保持稳定或有提高。副作用主要包括恶心、疲劳、光过敏，但多数能耐受［7］。

2.1.3.2.2 干扰素 -β1- α 和干扰素-γ 干扰素-β1-α可减少纤维细胞的迁徙和增殖，体外试验中抑制成纤维细胞合成胶原。干扰素-γ在体外试验中可抑制肺成纤维细胞(FBs)合成胶原，减轻动物模型的纤维化［8］。Adrian KM 等［9］对 3个 γ-干扰素 -1b的随机对照试验进行了Meta分析，γ-干扰素-1b能够降低 IPF患者的死亡率［9］。

2.1.3.2.3 其他新药 包括卡托普利、细胞因子或蛋白酶、角化细胞生长因子、松弛素、白细胞整合素抑制剂以及洛伐他汀等，对治疗也有一定前景，仍需进一步深入研究。

2.2 中医药对IPF的治疗 根据纤维化的发作性干咳、劳力性气促的典型临床表现而将其归为中医古典中的咳嗽、肺痿、肺胀、肺痹等范畴中。其中肺痹、肺痿最为常见。对病机的认识，多认为总属本虚标实，以肺气虚损为本，以瘀血、痰、热为标，本病总由肺气虚损，气不行血，以致瘀血内停，或肺气不足，气不布津，聚而成痰。日久痰瘀互结，瘀久化热，内舍肺络以使痰、瘀、热三者相互并见，错杂为患，内舍于肺，肺失宣降而发为本病。治疗上以益气养阴为主，兼用活血化瘀、清热解毒、化痰定喘等治法。

2.2.1 单味中药及提取物研究

2.2.1.1 黄芪 莫碧文［10］研究了腹腔内注射黄芪注射液对博莱霉素所致早期急性肺损伤大鼠(ALI)的治疗作用。结果表明黄芪能够显著降低肺系数及肺组织匀浆脂质过氧化物含量，组织学检查表明黄芪组能明显减轻博莱霉素所致的ALI，说明黄芪对博莱霉素致ALI有保护作用。

2.2.1.2 当归 蒋玉宇等［11］用博莱霉素诱导制成肺纤维化大鼠模型，采用7.2%当归溶液1 mL/100 g灌胃，每日1次，与激素组、模型组、空白组对比，结果发现当归通过抑制血栓素B2(TXB2)、血小板活化、转换生长因子β1(TGF-β1)，达到抗肺间质纤维化的作用，同时可改善肺间质纤维化形成中的高凝状态而改善肺内微循环，避免激素使用时引起的血液黏度增高，其抗肺间质纤维化作用途径较激素多，某些作用强于激素。刘卫敏等［12］观察了浓当归注射液(25%)对博莱霉素所致鼠肺纤维化影响，结果表明当归能延缓博莱霉素诱导的肺纤维化进程。

2.2.1.3 银杏叶 何明等［13］观察银杏叶提取物治疗肺间质纤维化的疗效，将45例肺间质纤维化患者随机分为2组，治疗组(30例)用银杏叶提取物1 g，每日3次口服;对照组(15例)用泼尼松30 mg，每日1次口服。2组疗程均为3个月。观察2组治疗后临床症状、肺功能、动脉氧分压、IL-6、IL-8和TNF-α等变化。结果:2组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。2组临床症状、肺功能和动脉氧分压治疗后均改善(P ＜0.05)，IL-6、IL-8和TNF-α治疗后比治疗前显著下降(P ＜0.05)，治疗组肺感染次数少于对照组(P＜0.05)。结果表明银杏叶提取物治疗肺间质纤维化有一定疗效。袁晓梅等［14］观察了银杏达莫对特发性肺间质纤维化的作用，结果发现加用银杏达莫治疗组治疗后外周血TGF-β1浓度与治疗前比较呈不同程度的降低，而且较常规治疗组明显降低(P＜0.05)。加用银杏达莫治疗组患者病情较常规治疗组明显减轻(P＜0.05)。银杏达莫能够抑制外周血 TGF-β1的表达，有利于缓解病情。

2.2.1.4 丹参 董静等［15］观察到丹参水煎液能抑制实验性肺纤维化小鼠肺系数及肺组织中核转录因子(NF-κB)异常升高，减轻肺部的病理损害。王昌明等［16］研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠减轻了博莱霉素致肺纤维化的程度，丹参酮组其丙二醛、羟脯胺酸均较同期对照组低，机制可能是其对氧自由基的清除作用。

2.2.1.5 生地黄 闫国良等［17］观察和评价生地注射液治疗肺间质纤维化的有效性和安全性。结果发现生地注射液能改善肺间质纤维化患者的主要症状，提高血氧分压、血氧饱和度和6 min步行距离。

2.2.1.6 川芎嗪 王增欣等［18］研究了川芎嗪对博莱霉素致肺间质纤维化大鼠基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达的影响，选SD雄性大鼠40只，随机分为4组，即正常组、模型组、阳性药物对照组及川芎嗪组，每组10只。于28 d麻醉后取肺组织，进行苏木精—伊红染色法(HE)、Mallary染色，并进行MMP-2的免疫组化染色。结果表明川芎嗪可以降低博莱霉素所致肺纤维化大鼠MMP-2的表达。川芎嗪可能通过降低MMP-2表达发挥抗纤维化的作用。朱丽俐等［19］认为川芎嗪能改善肺泡及肺间质的血液循环，解除痉挛，减少渗出，使肺弥散功能及肺顺应性改善，氧分压［p(O2)］升高，减轻呼吸困难，提高生活质量。

2.2.2 组方治疗 全润芍［20］以血府逐瘀汤加减(基本方:当归、枳壳、地龙、桃仁、川芎、全蝎、土茯苓各15 g，赤芍药、浙贝母、穿山甲珠、椒目各30 g)治疗弥漫性间质性肺炎46例。结果:总有效率91.30%，认为方药的作用机制为宣肺涤痰、活血化瘀、清热解毒、宽胸理气、解痉镇咳平喘等。蔻焰［21］以清燥救肺汤加减(基本方:桑叶15 g，生石膏30 g，阿胶10 g，麦门冬15 g，杏仁10 g，炙枇杷叶10 g，党参10 g，甘草6 g)治疗肺纤维化32例。结果:总有效率90.63%。张晓梅等［22］运用芪红汤(药物组成:生黄芪15 g，红花15 g，当归15 g，郁金15 g，旋覆花15 g，薏苡仁15 g，桔梗10 g，瓜蒌15 g)治疗 IPF 30例。对照组为激素组，治疗3个月，通过对患者肺功能改善情况、治疗前后肺总量及肺弥散功能、动脉血氧分压改善情况的临床观察，证明芪红汤组较激素组提高显著。龚婕宁［23］用养肺活血汤(药物组成:黄芪、麦门冬、沙参、五味子、丹参等)治疗由博莱霉素致肺纤维化大鼠，对照组为泼尼松组，分别于造模第2 d灌胃给药，连续28 d，结果发现中药组具有减轻脂质过氧化反应、清除自由基生成等多方面的作用，并认为可以促进超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)分泌，增强其活性，从而提高机体的抗氧化能力，可能是该方防治肺间质纤维化的途径之一。靳长俊等［24］采用芪丹颗粒剂(由黄芪、丹参、川芎、半夏等中草药加工提纯后的粗提取物制成颗粒剂)治疗肺间质纤维化，治疗前后均行肺功能、肺高分辨 CT(HRCT)、肝肾功能、血常规及尿常规，同时记录症状、体征及一般情况，3个月后观察疗效。结果显示芪丹颗粒剂可以明显改善患者的症状，有效率100%;服药前后患者肺功能无明显改善，提示该药可以阻止肺功能继续恶化，对延缓病变进展方面具有一定的作用，且治疗前后血、尿常规、肝肾功能检查发现，无一例出现血液系统、消化系统等不良反映，无过敏现象等。

3 小结

肺间质纤维化发病机制复杂，发病初期易误诊而失去早期治疗机会。一旦确诊，多已进入纤维化阶段，诊断后生存期大约为3年，目前治疗尚无突破性进展，单纯西医治疗激素及免疫抑制剂毒副作用大，抗纤维化治疗及一些新的治疗药物虽取得一定疗效，但很多仍处于动物实验阶段，其重要作用仍需进一步证实。中医药能着眼于调节机体免疫功能，预防纤维化形成，减轻西药毒副作用，恢复气血阴阳平衡，最终达到改善疾病预后的目的。故临床治疗中，辨病与辨证相结合，中西药取长补短，已成为治疗IPF的趋势。在不断的治疗和实践中，发掘新的治疗方案和药物，组织多中心的临床对照试验研究，成为治疗肺间质纤维化的新的任务。

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