乙酰化左旋肉碱与神经系统疾病

王涛 王献明 赵继广 周洁 叶红芳 李辉霞 于彦忠 李绍建 李存娟 谢晶 高俊霞 盖冰冰

肉碱(carnitine)又称肉毒碱、卡尼汀、维生素 BT，化学名为3-羟基-4-三甲基铵丁酸，是一种广泛存在于机体组织中的小分子、水溶性的氨基酸衍生物，在体内具有重要的生理作用。肉碱有左旋和右旋两种构象，体内具有生物活性的是左旋肉碱(L-carnitine)［1］，而且自然界只有左旋肉碱，右旋肉碱完全无活性而且还可能抑制左旋肉碱的利用。由于右旋肉碱的负效应，美国FDA在1983年就禁止出售右旋肉碱和右旋、左旋肉碱混合体［2］。左旋肉碱临床上主要用于心血管、泌尿、神经与男性生殖系统疾病的治疗［3－5］。乙酰化左旋肉碱由肉毒碱乙酰转移酶催化生成，可作为乙酰胆碱和L-谷氨酸的来源，促进细胞能量合成。国内外文献报道左旋肉碱或乙酰化左旋肉碱具有显著的神经保护作用，可用于缺血性脑损伤和神经退行性疾病的治疗，但其确切机制尚不清楚。本文主要综述了乙酰化左旋肉碱与神经系统疾病的研究进展。

1 乙酰化左旋肉碱的来源与代谢

对哺乳动物来讲，左旋肉碱在机体可少量合成，主要靠饮食摄入满足机体需求。1980年，Rebouche CJ和Engel AG首先证实了人体能合成肉碱，并阐明体内合成的机理和过程分为5个步骤和6个必需因子，即赖氨酸、蛋氨酸、烟酸、维生素C、维生素B6和铁等，其中以赖氨酸为主［6］。任何一种物质的缺乏均可影响肉碱的体内合成。体内主要合成左旋肉碱的部位是肝、脑、肾、睾丸等器官，人体内左旋肉碱总量还受饮食、肌肉含量、年龄以及性别等影响。

乙酰化左旋肉碱由肉毒碱乙酰转移酶催化生成。临床上乙酰化左旋肉碱主要通过口服或静脉途径给药，通过简单扩散途径在空肠吸收。转运至组织细胞水平主要通过主动转运机制，通过肉毒碱乙酰转移酶的作用与左旋肉碱在体内达到平衡。乙酰化左旋肉碱容易通过血脑屏障，左旋肉碱及其酯化物在体内基本不被代谢，通过肾小管重吸收后最终通过尿液排泄。

2 乙酰化左旋肉碱的神经保护作用机制

乙酰化左旋肉碱确切的作用机制尚不完全清楚，其具有促进脂肪酸在线粒体的β-氧化、转运能量、抗氧化等多种重要生理功能。概括起来，乙酰化左旋肉碱的神经保护作用机制主要有以下几方面。

2.1 刺激脑有氧能量代谢 乙酰化左旋肉碱在细胞β氧化中起重要作用。由于脑几乎完全依赖于糖的氧化供能，因此乙酰化左旋肉碱主要影响脑的能量代谢。左旋肉碱介导胞液中的长链脂肪酸进入线粒体参与β-氧化［7］。脂肪酸的活化形式-长链脂酰CoA不能直接穿过线粒体内膜，需要与左旋肉碱被位于线粒体内膜外侧的肉碱软脂酰转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)催化，转化为脂酰肉碱，脂酰肉碱在肉碱-脂酰肉碱转位酶的帮助下穿透线粒体内膜，进入线粒体基质中。位于线粒体内膜内侧的肉碱软脂酰转移酶2(CPT2)催化进入线粒体基质的脂酰肉碱重新生成脂酰CoA和肉碱［8］，左旋肉碱在转位酶的帮助下穿出线粒体内膜回到胞液中。通过这一代谢转化过程，脂酰CoA由胞液转移至了线粒体内，进行β氧化，参与机体供能。CPT1和CPT2催化的反应都是可逆的，这样通过左旋肉碱的逆转运途径就可使脂酰基团转出线粒体。乙酰化左旋肉碱可能通过减少线粒体内脂肪酰辅酶A的积聚，改善线粒体能量代谢功能来实现其神经保护作用［9］。乙酰化左旋肉碱在脑内代谢，可作为外源性乙酰CoA的来源，由此促进脑有氧能量代谢，抑制无氧糖酵解和乳酸酸中毒。

2.2 减轻细胞氧化应激损伤 乙酰化左旋肉碱可能通过将过量的乳酸转移出细胞，减轻组织乳酸性酸中毒间接发挥抗氧化应激作用，而酸中毒时活性氧自由基容易产生。同时乙酰化左旋肉碱的代谢能引起线粒体和胞浆氧化还原状态的改变，增加活性氧自由基的解毒功能，保持巯基蛋白正常的氧化还原状态。乙酰化左旋肉碱也可能通过诱导一个或多个抗氧化基因的表达而发挥间接抗氧化作用［10］。肉碱还是一种抗氧化剂，可促进细胞膜磷脂的更新和修复，发挥膜稳定和细胞保护作用。

2.3 减轻细胞兴奋毒性作用 乙酰化左旋肉碱对兴奋毒性细胞死亡的保护作用可能是源于其对谷氨酸受体的直接阻断作用，激活γ-氨基丁酸受体引起神经元超极化，由此对N-甲基-D-天门冬氨酸受体的激动具有抑制作用，以及对一些继发事件的抑制。这些继发事件包括对线粒体通透性转换的激活，引起线粒体细胞色素C的释放以及刺激线粒体活性氧自由基的产生。同时通过对氧化应激引起的细胞膜瞬时受体电位的影响而对神经元Ca2+超载有抑制作用。

2.4 其他 目前还有研究显示乙酰化左旋肉碱抗脑缺血的作用可能与乙酰化左旋肉碱的胆碱能神经传递和增强线粒体的神经元代谢有关。研究表明乙酰化左旋肉碱具有显著的神经保护作用，此作用与胆碱摄取途径有关，并通过胆碱M2受体发挥作用［11］。

3 乙酰化左旋肉碱在神经系统疾病中的作用

3.1 缺血性脑血管疾病 缺血后神经元死亡与线粒体代谢密切相关。由于缺氧时线粒体的能量代谢由有氧代谢转为无氧代谢，所需能量几乎全部来自葡萄糖的无氧酵解。ATP供应不足导致Na+-K+-ATP酶受抑制，继发细胞内Ca2+超载。乙酰化左旋肉碱的神经保护效应在缺血后脑损伤的实验动物模型上得到了广泛研究。结果表明乙酰化左旋肉碱能够改善神经症状［12］，减轻自由基介导的蛋白质氧化［13］，恢复脑能量代谢物的正常水平［14］，降低缺血再灌注后早期的乳酸堆积［15］。左旋肉碱对新生大鼠缺氧性脑损伤有保护作用，其能抑制缺血后脑损伤引起的乙酰CoA/游离 CoA比例升高，同时也能抑制谷氨酸、甘氨酸、超氧化物的增加，以及降低心磷脂［16］。左旋肉碱对谷氨酸及其受体激动剂，海人酸引起的神经毒性有保护作用，推测这种保护作用可能与其抗氧化作用有关，因为在此神经毒性中一个共同结果是自由基的产生［17］。在人类，静脉给予1.5 g乙酰化左旋肉碱能使脑缺血患者局部脑血流增加，补充乙酰化左旋肉碱可以明显促进脑缺血患者的恢复［18］。

尽管以往研究显示脑缺血患者在复苏后立即给予乙酰化左旋肉碱安全有效，可发挥重要的神经保护作用，一项用狗作为实验模型的结果显示如果在恢复正常体循环后过久再给予乙酰化左旋肉碱，则其就不能很好发挥临床可以检测得到的神经保护作用［19］。因此为了最大程度发挥乙酰化左旋肉碱的神经保护作用，Rosenthal等［19］建议在脑缺血后复苏期应尽早给予乙酰化左旋肉碱，至少在再灌注30 min以内才能充分发挥其有效作用。

3.2 阿尔茨海默病 乙酰化左旋肉碱可以发挥拟乙酰胆碱样作用，在脑神经发育过程中可能起关键作用。实验研究已证实神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是一种选择性胆碱能神经元营养因子，对脑老化有很好的保护作用。左旋乙酰肉碱作为NGF脑内促生剂，能改善老年大鼠的学习记忆能力［20］。

阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。既往研究表明乙酰化左旋肉碱对阿尔茨海默病痴呆的认知能力改善有明显效果。这些研究通常应用乙酰化左旋肉碱的疗程为3～6个月，剂量为每天1～3 g。尽管各家报道结果存在一些差异，但一般来说，患者在指定的学习任务，注意力时间，辨别能力以及个人认知能力方面有明显提高［21－23］。每日应用乙酰化左旋肉碱2 g，研究结果表明病人反应时间的退化能力降低，与短期记忆有关的能力增强［22］。有关乙酰化左旋肉碱的长期治疗效果报导不多。Spagnoli等［24］研究表明每天给予临床诊断阿尔茨海默病的患者乙酰化左旋肉碱1～2 g，连续应用1年后发现，用药组患者行为退化能力降低，而长期的记忆技能明显增强。

3.3 抑郁症 研究显示抑郁症患者皮质醇分泌的昼夜节律发生了改变，抑郁症患者的总皮质醇分泌量增加，这可能是由于下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统活性增强的结果。动物实验表明乙酰化左旋肉碱对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统活性有抑制作用，导致皮质醇水平下降，对抑郁症的症状改善有治疗作用。对于一项24例抑郁症的患者进行2个月的观察研究发现，乙酰化左旋肉碱明显有效，尤其对于严重抑郁症患者的效果更加明显［25］。

3.4 糖尿病神经病变及其他 约1/3的糖尿病病人患有周围神经病变［26］。动物实验表明肉碱代谢及几种代谢和功能异常与糖尿病神经病变有关［27］，Scarpini等［28］研究发现在糖尿病患者神经中的游离型肉碱和乙酰肉碱均有降低，提示糖尿病神经系统并发症可能与肉碱的不足有关。患有糖尿病神经病变的患者应用乙酰化左旋肉碱治疗后在减轻症状，尤其是疼痛方面很有疗效，同时患者的神经纤维再生和感觉异常症状也得到明显改善［29］。

另一种神经系统疾病-慢性疲劳综合症主要表现为6个月以上的疲倦、肌痛、运动耐受性降低等，确切病因未明，患者体内的肉碱水平降低，而补充肉碱可以有效缓解症状［30］。

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