肠促胰岛素在2型糖尿病治疗中的研究进展

郭燕羽 史丽萍

(河北省唐山市开滦医院内分泌科 河北唐山 063000)

近年来，随着糖尿病患者人数的不断增加，此疾病已引起全世界的重视。尽管推出了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但在全球范围内2型糖尿病(T2DM)还是没有得到有效的控制。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)指出，尽管 T2DM患者在确诊后控制饮食，服用磺脲类药物、二甲双胍药物或胰岛素进行治疗，但胰岛β细胞功能仍会继续恶化，这使得日后血糖仍会逐渐地失去控制，进而需要增加更多、更强烈的联合用药并最终使用胰岛素［1］。通过大量的研究，学者们发现肠促胰岛素可协调胰岛细胞和β细胞的功能，抑制胰高糖素释放，刺激胰岛素分泌，能以血糖依赖的方式，降低血糖和糖化血红蛋白(HbA 1c)，延缓胃排空，抑制食欲，减少能量摄取［2］。因而肠促胰岛素类降糖药成为近年来治疗糖尿病的新方法。

1 肠促胰岛素的生物学活性

肠促胰岛素(incretins)这一概念最早由La Barre于1932年提出，是指肠道衍生物具有食物依赖性促胰岛素分泌作用的肽类激素［3］。GLP－1(类胰升糖素肽－1)和GIP(葡萄糖依赖促胰岛素多肽)是人体最重要的2种肠促胰岛素，分别由小肠L和K细胞分泌，研究提示，二者具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只在血糖升高时促进胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌，而且还有上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及促进β细胞增殖等作用，这些都在餐后胰岛素分泌反应方面发挥重要作用［4］。然而天然的GLP－1和GIP在体内很容易被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP－Ⅳ)降解，丧失生物学活性，进而无法促进胰岛素的分泌发挥功效。大量研究发现GLP－1类似物和DPP－Ⅳ抑制剂，两者均具有保护胰岛β细胞不被破坏，从而发挥生物学作用。

2 肠胰岛素的生理结构及表达分布

GLP－1是由胰高血糖素原基因表达，于胰岛α细胞生成胰高血糖素，而在小肠黏膜L细胞中，通过前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即GLP－1。而GLP－1至少有4种形式，即GLP－1(1－37)、GLP－1(1－36)、GLP－1(7－37)、GLP－1(7－36)酰胺，在体内只有后2种具有生物活性［5］。

GLP－1主要通过与β细胞上特异性受体结合，与受体偶联的G蛋白被激活，腺苷酸环化酶活化，诱导β细胞内第二信使cAMP合成增加，进而激活cAMP依赖的蛋白激酶A(Protein KinaseA，PKA)使相关蛋白磷酸化，提高β细胞内胰岛素基因的转录翻译水平;cAMP升高的同时致细胞膜K通道关闭，细胞膜去极化，诱发电压依赖的Ca2+通道开放，Ca2+内流，触发胰岛素的合成与释放［6］。当GLP－1在营养物质刺激下释放入血，促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，即血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，空腹状态下则没有促进胰岛素分泌的作用。因此也避免了在治疗过程中出现低血糖反应，大大提高了降糖药物的安全性。

此外，GLP－1还可增加胰岛β细胞的数量，保护β细胞，GLP－1可通过抑制β细胞萎缩、凋亡，促进其增生、再生，动态调节β细胞数量，以维持其稳态并促进其功能的恢复［7］。

3 肠胰岛素对各个脏器的影响

GLP－1特异性受体广泛存在于各类组织上，包括胰腺、α和β细胞、胃小凹、小肠黏膜以及心脑肺和中枢神经系统等［8］。从而说明GLP－1对人体的许多器官都用着重要的影响。

大量研究报道，GLP－1能干预多种心血管危险因素，防止高血糖对血管内皮细胞的糖毒性损伤，减轻心脏负荷和左室心肌肥厚，降低游离脂肪酸，降压和降低血脂［9］。GLP－1在下丘脑作为一种神经递质直接刺激下丘脑食欲中枢引起厌食反应，减轻食欲［10］。并促进胃壁的GLP－1受体，作用于胃肠道，抑制食欲而增加饱腹感，减少进食量，延缓胃排空速度，减少肝糖输出，减轻患者体质量和体质量指数［11］，同时作用于外周组织增加对胰岛素的敏感性。近年来，大量的研究发现GLP－1具有潜在的肾保护作用，还可抑制黏液分泌，舒张肺动脉并促进Ⅱ型肺泡细胞上表面活性物质的释放，以及通过刺激中枢增强学习和记忆功能、保护神经。

4 肠促胰岛素类药物在临床上的应用

由于GLP－1的N端为组氨酸，第2位为丙氨酸，C端为甘氨酸。GLP－1在体内迅速降解、失去活性，外源性注入体内的GLP－1在血循环中的半衰期仅约1分钟，也不适合间断给药治疗。因此，GLP－1及其相关新药的研发目前已成为2型糖尿病药物治疗研究的新热点，主要从2个方面开发 GLP－1的相关新药:①DPP－Ⅳ抑制;②GLP－1类似物。

4．1 DPP－Ⅳ抑制剂 DPP－IV抑制剂的结构与 DPP－IV的天然底物相似，可竞争性结合 DPP－IV的活性部位，进而可选择性抑制DPP－IV酶，减少 GLP－1的降解，延长 GLP－1和GIP的生理活性的持续时间，达到稳定血糖的目的。目前国际糖尿病中心已将此类药物列入治疗指南的二线治疗方案［12］。DPP－IV抑制剂为口服制剂，无需注射给药，因此大大避免了注射给药时浓度过高引起的不良反应，其次口服给药较方便，更能满足患者用药的顺应性，目前已上市的药物主要有默克公司的西格列汀，本要已在我国以及美国、欧盟等地区投入使用;诺华公司的维格列汀，已在欧盟上市;阿斯利康公司的沙格列汀已在美国上市;武田公司的阿格列汀已在日本上市;并有许多公司的药物已投入三期临床工作。此类药物主要不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心，而西格列汀上市后还曾出现过血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎、等过敏反应及泌尿系感染、呼吸困难等相关报道［13］。目前该类药物上市时间较短，对于不良反应及药物相互作用还有待进一步的观察和研究。

4．2 GLP－1类似物 由于天然GLP－1可迅速被DPP－Ⅳ降解使其失去活性，大量的实验研究专注于GLP－1的同源性物质，可对抗DPP－Ⅳ的降解，作用时间更长，且能与GLP－1受体有较强的亲和力。目前研制出的具有同样生物学活性的GLP－1类似物主要有:①艾塞那肽(Exenatide)是首个由美国FDA批准上市的GLP－1类似物，它主要从毒晰蝎唾液腺中提取的生物活性肽，与GLP－1的氨基酸序列呈53%同源性，由于其第2位为甘氨酸，故能免受DPP－IV迅速降解，因此半衰期更长，皮下注射后血药浓度可持续6小时［14］。主要适用于二甲双胍基础上加用磺脲类和TZD控制不血糖仍不满意的2型糖尿病患者，但因艾塞那肽主要经肾脏排泄，故不宜用于中至重度肾损害或终末期肾病患者［15］。②利拉鲁肽(liradlutide)它主要是将天然GLP－1结构进行修饰的类似物，将GLP－1的第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并附加了一个游离脂肪酸衍生物，从而增强了白蛋白的非共价键结合能力及对抗DPP－Ⅳ降解，且不被肾脏排泄，血浆半衰期可达12小时，与天然GLP－1保持97%以上同源性［16］。GLP－1类似物的主要副作用是胃肠道反应、腹泻、而新、呕吐、头痛，少数患者还可出现荨麻疹等变态反应，胃肠道反应常见于治疗的第1周，主要以轻微的腹痛、腹泻胃典型症状，大多数患者可以耐受，且与剂量呈相关性［17］。

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