CD40/CD154与动脉粥样硬化及他汀类药物干预的研究进展

牛津津，胡 钢

(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院心内科，湖北 荆州 434020)

CD40/CD154与动脉粥样硬化及他汀类药物干预的研究进展

牛津津，胡 钢

(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院心内科，湖北 荆州 434020)

CD40/CD154作为一种重要的细胞间信息转导系统，通过诱导细胞活化和细胞因子的产生，调节细胞、体液免疫并参与介导细胞内信号转导通路，在动脉粥样硬化、免疫缺陷病、炎症等疾病的发生、发展中起到重要作用。而阻断CD40/CD154信号系统的相互作用可以抑制动脉粥样硬化的发生与发展。

CD40；CD154；动脉粥样硬化；他汀类药物；阿托伐他汀

CD40/CD154是体内免疫反应系统中一对重要的刺激分子，参与机体的体液和细胞免疫反应。对B细胞的活化、增殖、细胞因子的分泌及免疫球蛋白的类别转换起到了至关重要的作用。研究发现[1]CD40/CD154系统参与了动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)形成和发展的全过程。两者结构互补相互作用，上调多种促炎介质，诱导基质金属蛋白酶的基因大量表达，对促进斑块的形成和失稳定起着关键作用。现就CD40/CD154与AS的相关关系及他汀类药物干预的研究进展综述如下。

1 CD40/CD154生物学功能

1.1分子特征

CD40属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，人CD40基因定位于20q1-13，由8个内含子，9个外显子组成，其蛋白质产物含277个氨基酸残基，是分子量50kD 的I型跨膜蛋白，包括胞膜外区、跨膜区和胞质区。主要表达于B淋巴细胞、树突状细胞以及某些上皮细胞、成纤维细胞和活化的单核细胞表面，也表达于动脉粥样硬化斑块内及与AS有关的巨噬细胞、泡沫细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞[2]。非疾病状态下，这些细胞持续低水平表达CD40，遭受炎症细胞因子刺激时，CD40呈高表达状态。

CD154即CD40配体(CD40L)属TNF超家族成员，其蛋白由含有22个氨基酸的胞浆区、24个氨基酸的跨膜区和215个氨基酸的细胞外区组成，是分子量39kD的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞和肥大细胞表面，除膜结合状态外，体内还存在天然可溶性CD154，有报道称发现血清可溶性CD154含量与粥样硬化斑块稳定性关系密切[3]，但存在争议。与CD40相反，非疾病状态下，CD154不表达。

1.2免疫学功能

CD40/CD154作为一对互补跨膜糖蛋白，是免疫及炎症反应中重要的信号转导系统。两者结合可激活CD40产生多种生物学效应。CD40/CD154作为共刺激分子参与免疫反应，它们之间的相互作用也对细胞毒性 T 细胞前体活化，维持调节性 T 细胞的动态平衡及诱导辅助性 T 细胞分化等产生作用。CD40与CD154相互作用的意义在于不单作为最重要的共刺激信号参与B细胞的活化，而且参与CD4+T细胞应答的调节，使活化的Th细胞表达CD154，最终CD154表达缺失或阻断CD154的作用，导致T细胞失能。另外，CD40分子在Ig产生和类型转换、记忆B细胞分化方面也发挥关键作用。

2 CD40/CD154相互作用与AS的关系

AS是心血管疾病病理学基础之一，防治AS 是防治心血管疾病的根本措施。AS作为一种免疫炎症性疾病，动脉内膜脂质的积累和修饰产物的免疫应答是AS发生的关键环节[4]，既往有研究显示炎症促进脂质沉积或代谢异常，可抑制脂蛋白酯酶活性，使胆固醇水平(TG)升高，直接诱导AS的发生发展，最终导致心血管疾病的发生。

研究显示CD154水平的升高与高危的心血管事件呈正相关[5]。血清中CD154水平不仅与AS病变范围、狭窄程度、病变类型息息相关，而且与冠心病危险因素有关[6]。CD40/CD154系统作为免疫和炎症反应的枢纽，在AS的发生、发展中起重要作用。研究表明[7]正常动脉无CD154，仅在内皮细胞有少量CD40表达，但两者在斑块最容易破裂处表达最多。存在于AS斑块内的细胞通过CD40/CD154的相互作用，致自身活化，表达和分泌促进免疫应答发生、炎症反应、血凝和血栓形成的蛋白质细胞因子，使斑块失稳定和破裂，最终导致粥样硬化斑块病变的恶化。

Leroyer等[8]从粥样斑块病变分离的斑块微粒中发现CD154的表达，这可能是斑块内新生血管形成和斑块不稳定的重要原因。CD40与内皮细胞和血管平滑肌细胞表面的CD154 结合，诱使白细胞黏附分子表达，加速单核细胞和淋巴细胞在损伤血管的积聚，CD40与内皮细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞上的CD154 结合，可触发炎性因子与趋化因子的过度表达与释放。此类化学因子吸引和支配T 淋巴细胞和巨噬细胞到AS斑块处，维持慢性炎性反应。倘若可以阻断CD40/CD154的相互作用就可以抑制AS的发生与发展[9]，减少斑块面积和脂质容物。研究发现[1]CD40及其配体CD154的相互作用贯穿AS形成、发展及演变的全过程，对斑块失稳定性至关重要。因此，推测CD40/CD154之间的相互作用可能与AS有关。抗CD154抗体可终止粥样斑块的发展、改变其成分，可减少巨噬细胞、脂质和炎性细胞因子，增加血管平滑肌细胞和胶原纤维，助于斑块稳定。

3 阿托伐他汀对AS及冠心病患者CD40/CD154的影响

随着人民生活水平的提高、膳食结构的改变，冠心病的发病率和死亡率正呈逐年上升趋势，尤其急性心血管事件已成为威胁人类健康的第一杀手和元凶。循证医学研究证明，他汀类药物不但可以产生有益的调脂作用，而且有抑制炎症、改善内皮功能、抗血小板聚集、调节免疫、稳定斑块、预防急性冠脉综合征、脑卒中，甚至使动脉粥样硬化斑块消退等非调脂作用，有效减少心血管事件的发生[10-12]。

血脂代谢异常作为AS的基础，也是冠心病的主要发病机制之一。他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白胆固醇受体数量和活性的增加，使血清胆同醇清除增加、水平降低，可以有效的减少心血管疾病的发病因素。

单核细胞和活化的T细胞持续表达的CD40分子，再通过CD40/CD154信号传导途径来活化单核细胞，两者相互作用，CD154与单核细胞表面的CD40配对后，诱导其分泌炎性细胞因子，使T细胞表达CD154及促炎因子，这些促炎因子大量存在动脉粥样硬化斑块内。动脉粥样硬化血管内皮损伤可促进血小板的粘附、激活和聚集，局部高浓度的CD154来源于这些富含血小板的血栓，CD154可通过抑制受损血管内皮的再愈合而促进动脉狭窄的过程。研究显示[13]他汀类药物有效减少动脉粥样斑块内T细胞表达CD154，还可以抑制人重组CD40激活血管细胞合成和分泌炎症细胞因子等，最终预防和阻止斑块破裂及血栓形成。

阿托伐他汀作为他汀类药物的代表药，属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能抑制人单核巨噬细胞CD40的表达和分泌，明显降低血中CD154浓度，并减轻内膜增生，减少基质成分降解和炎症反应，起到稳定斑块的作用[14-17]。这可能是他汀类药物减轻动脉粥样斑块炎症，防止斑块破裂的机制之一。颈动脉粥样硬化患者经阿托伐他汀药物干预后血清中CD154浓度远低于用药前，且不论血脂水平正常与否，阿托伐他汀减低血清中CD154浓度有出现一致的作用趋势[18]。刘群威等[15]研究显示阿托伐他汀治疗组在第7天即可见CD154表达降低，且呈持续下降，第7天和第14天内膜增生较手术损伤组减少，证明了阿托伐他汀在血管损伤模型中的抗炎作用及抑制内膜增生的作用。目前，阿托伐他汀是否能够阻断CD40/CD154信号途径是学者们研究的热点，且相关报道极少。我们也期待多中心、大例数的实验研究问世，最终为构筑心血管疾病的防洪堤增砖添瓦。

4 前景与展望

动脉粥样硬化斑块失稳定导致急性心血管事件发生，这是冠心病高致死率和致残率的主要原因。通过研究CD40/CD154与AS及冠心病的相关关系，拓宽了人们对此疾病机体免疫应答反应的认识，有助于更好地理解其病理生理发展过程，且阻断CD40/CD154的相互作用及其产生的相应的免疫反应在动物实验已取得明显效果[19-21]，为防治疾病提供了新的思路。血清CD40/CD154可作为AS高危人群及心血管疾病的预测因素，它干预的不仅仅是血脂水平，更多的是心血管病危险水平。CD40/CD154途径作为免疫反应与炎性反应的重要调节途径，其信号系统相互作用的阻断必然可以抑制AS的发生与发展。为了探讨其详细的致病机制，需要对CD40/CD154信号调节机制作进一步深入的研究，从而以此作为靶点来寻找更好的药物。

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[编辑] 一 凡

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.11.031

2012-09-02

牛津津(1985-)，女，河南平顶山人，硕士生，主要从事心血管内科疾病临床与研究工作；通讯作者：胡钢，E-mail：286568187@qq.com。

R543.12

A

1673-1409(2012)11-R064-03