非酒精性脂肪性肝病与肝癌关系研究进展

郑 刚

荆门市第一人民医院普外科，湖北 荆门 448000

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，病程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝纤维化，最后可能演变成肝硬化和肝癌。其中NASH可能是大部分隐源性肝硬化(CC)的原因，而CC使患者更容易发展为肝细胞癌HCC［1］。目前，糖尿病和肥胖已经被确定为HCC的独立危险因素。随着，糖尿病和肥胖的患病率增加，NASH的发病率以及与其相关的肝硬化和HCC的发病率也会增加。

1 NAFLD的流行病学

NAFLD是发达国家最常见的慢性肝病的病因［2］，年发病率大约在10%，世界范围内，NAFLD的患病率在9% ～37%之间［2-4］。近年来我国的NAFLD发病率明显上升，已是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，相关流行病学研究显示上海和广东的患病率分别为21.5%和22.6%，在肥胖者中发病率高达57.4% ～74.0%，且总体发病率呈逐年上升趋势［4-6］。黄春明等［6］对3543例普通人群进行了4年的随访研究，发现NAFLD的患病率从 2005年的 10.5%上升到 2009年的22.6%，且男性发病率高于女性，城市人口发病率高于农村。NAFLD在所有年龄段均可发病，随着年龄增长而增加［6］。肥胖、糖尿病、高脂血症和胰岛素抵抗被确定为NAFLD发病的危险因素。随着这些危险因素在发展中国家的流行率不断升高，NAFLD及其并发症的发病率也势必会不断增高。

2 NAFLD的自然病史

NAFLD包括一系列的疾病谱，一般通过自然病史与疾病所呈现的组织学特征来划分。在对NAFLD的自然病史研究中发现，26% ～37%的NASH患者经过5～6年进展为肝纤维化，超过9%的患者进展为肝硬化，NASH患者中34% ～50%可以保持病情稳定，18%～29%的患者有组织学的好转［7-9］。其中体质量指数和糖尿病已经被发现是进展为肝硬化的独立危险因素。经过5～7年的随访，40% ～62%的NASH相关性肝硬化发展为肝硬化的并发症，其中包括全球患病率排名第5，死亡率第3的恶性肿瘤HCC［10］。尽管HCC在NAFLD患者中是一种很罕见的并发症，但回顾性的研究数据表明有4%～27%的NASH进展的肝硬化病例发展为HCC。长时期的研究报道，经过19.5年的时间，NAFLD患者的HCC发病率为0～0.5%，NASH的患者的HCC发病率为0～0.28%［11-13］。虽然NASH的患者发生肝硬化后的临床病程与其他原因引起的肝硬化的病程是相同的，但NASH患者进展为肝硬化的年龄要比其他疾病进展为肝硬化的年龄要高［14-15］。

3 NASH发展为HCC的危险因素

不断出现的证据已经确定多种HCC的独立危险因素，包括肥胖、糖尿病、铁沉积等。其实这些因素也增加患者发展为NASH的风险，而NASH很有可能是CC的前兆。过去的研究已经确定HCC可由慢性肝病发展而来，包括HBV、HCV相关的肝硬化，以及酒精性肝病。肝硬化是 HCC最重要的单独危险因素，在80%的HCC患者中出现过肝硬化［16］，而NASH是大部分特发性肝硬化的原因，在发达国家中占HCC患者潜在病变的6.9% ～50%［11］。NASH危险因素与HCC危险因素的联系也支持这种观点。最近的一些研究中发现肥胖、糖尿病、铁沉积等因素在HCC的发病中起着重要作用。(1)肥胖已经被确定为多种恶性疾病的危险因素，包括肝癌［17-18］。一项大样本前瞻性的死亡率研究证实增加的体质量会增加癌症的死亡率［19］。在所有种类的重症癌症患者中(包括食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌等)，BMI＞40 kg/m2时，男性死亡率比正常 BMI患者要高52%，女性高62%。与正常的BMI患者相比，BMI＞35 kg/m2的肝癌患者的死亡率相对风险(RR)在男性和女性中分别是1.68 和 4.52［20］。相对而言，肥胖男性的肝癌死亡率的相对风险在各种癌中是最高的。韩国的一项研究检测了781283例无癌男性的BMI与多种癌的关系［21］，经过了10年的随访，BMI＞30 kg/m2的男性患各种癌的风险增加了26%。即使是在控制了HBV感染后(韩国最常见的肝癌病因)，肥胖男性的肝癌RR为1.53。一项对19271例进行肝移植患者的进行回顾研究的数据显示HCC的发病率为3.4%，肥胖患者的发病率要高4%，并通过多变量分析确定肥胖是CC患者和酒精性肝硬化患者进展为HCC预测因子(OR 分别为 11.1 和 3.2)［22］。然而，肥胖不是病毒性肝炎、胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎进展为HCC的预测因子。在最近的一项研究中，Yoshida等随访了62例非HBV、非HCV、非酒精性HCC的肝癌切除术后患者，分析发现高龄和内脏脂肪积累是HCC复发的危险因素。脂肪区域大的患者(男性＞130 cm2，女＞90 cm2)有显著的高复发率(3年复发率为75%和43.1%)［23］。虽然这些结果是在HCC复发的前提下得出的，但增加的脂肪积累可能是原发的肿瘤和肿瘤进展的结果。综上，肥胖已经被确定为HCC危险因素，比普通人高1.5～4倍［21-23］。(2)糖尿病与HCC，来自丹麦和希腊大样本人群研究证实了糖尿患者群的HCC发病风险增加了1.86～4倍，糖尿病与肥胖和NAFLD也有密切关系［24-25］。最近，一项病例对照研究显示糖尿病患者的HCC发病风险增高，但这种情况只发生在伴随有HCV、HBV或酒精性肝硬化患者中［26］，在一项纵向研究中，173643例糖尿病患者与650620例非糖尿病患者进行了对比研究，随访10～15年，结果显示HCC的发病率在糖尿病患者中增加了两倍，随着随访时间的延长，发病率也增加［27］。在排除后续被诊断为HCV、HBV、酒精滥用和脂肪性肝病的患者后，糖尿病患者患HCC的风险还是增高的［27］。糖尿病使患HCC的风险增加，而且这种风险不能被潜在的肝病或者其他危险因素解释。因此，糖尿病被确定为HCC的独立危险因素。

糖尿病患者患HCC的风险可能被他汀类药物降低。实验室和临床数据显示他汀类药物的使用可以减缓HCC的进展，也可以提高HCC的生存率［28-29］。一项研究发现他汀类药物已经显示了显著的降低糖尿患者HCC风险的作用［29］。一项由1302例糖尿病患者和由5212例非糖尿病患者组成的病例对照研究证实了使用他汀类药物使糖尿病患者的HCC发病率减少了25% ～40%［30］，且在有或没有肝病以及肝硬化的患者中HCC的风险都是降低的［30］。在病例组中38%的病例被发现患有NAFLD。需要进一步的研究来确定这些在糖尿病中的发现，同时也需要评价他汀类药物在NASH中确切的效果。(3)肝脏铁沉积与HCC肝脏铁沉积被认为在多种疾病中有临床意义，包括酒精性肝病、NAFLD、慢性丙肝、终末期肝病［31］。过量的铁可能增加NASH的风险和进展为HCC的进度，一些临床研究显示肝脏铁超负荷是血色素沉着病、酒精性肝病、移植后患者进展为HCC的危险因素，也是非肝硬化的患者进展为HCC的危险因素［32-33］。最近的一项回顾性研究表明铁沉积是NASH相关肝硬化患者进展为HCC的危险因素［34］。51例有NASH相关肝硬化的肝癌患者与102例年龄、性别匹配的有NASH相关的肝硬化而无肝癌的患者进行对比研究。在排除有血色素沉着病、显著的饮酒、病毒性肝炎以及其他的慢性肝病的患者，结果显示，铁沉积在NASH相关的肝癌患者中要显著高于没有HCC的NASH患者［35］。在这项研究中发现另一项与HCC相关的独立因素是糖尿病［35］。因此，NASH患者的过度铁沉积可能在肝损伤和致癌作用中有重要作用。

4 NASH患者进展为HCC的病理生理

HCC的发病机制的基础和临床证据主要来自慢性病毒性肝炎，不论是哪种病因引起的肝病，肝硬化与HCC的关系都是明确的。虽然NASH发展的病理生理机制与胰岛素抵抗和后续的炎症级联反应有关，但NASH进展为HCC的确切机制还不明确。肥胖和糖尿病已经被确定为NASH和隐源性肝硬化的危险因素，而且他们也被提示在多种癌的发展中起作用，包括HCC［36］。胰岛素抵抗与肥胖会导致脂肪细胞释放游离脂肪酸(FFA)的增加和多种促炎性细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、瘦素、抵抗素，同时也减少脂连素的释放。这些过程有利于肝脂肪变和肝炎的发展［37-38］。超高胰岛素血症上调了胰岛素样生长激素-1(IGF-1)，它可以通过刺激细胞增殖和阻止凋亡从而刺激肝的生长［39］。胰岛素也刺激胰岛素受体底物-1(IRS-1)，它可以参与细胞信号通路，而且已经被证明在HCC中是上调的［40］。甘露糖6-磷酸/IGF2受体(M6P/IGF2 receptor)可以通过激活生长抑制因子和抑制IGF2参与细胞生长调节，因此，M6P/IGF2受体是一种抑癌因子。突变导致M6P/IGF2受体杂合型的缺失，这种情况在61%的HCC患者中被发现。脂联素是一种抗炎的多肽，对脂肪组织有特异性，可以改善胰岛素抵抗状态，而且可以通过调节凋亡来阻止血管的发生［41］。这些复杂的因素都与胰岛素抵抗状态有关，它们促进细胞无限制的生长，可能在NASH发展为HCC的过程中起重要作用。

NASH的进展也与氧化应激和活性氧化物质(ROS)的释放有关，ROS在HCC的发展中起着作用。一个胰岛素抵抗的小鼠模型证实了脂肪渗入肝细胞后线粒体中的ROS是增加的，这说明氧化应激可能参与了肝脏的增生［42］。在致癌作用中，上皮增生和发育异常一般在癌之前很多年发生［43］。氧化应激可能通过脂肪变、炎症反应和细胞增殖促进肿瘤形成。反式-4-羟基-2-丙烯醛是一种脂质过氧化产物，已经被证实可以沉默P53基因，与多半的癌都有关，包括HCC［44］。细胞核呼吸因子-1(Nrf1)是一种介导氧化应激的重要转录因子。在一项动物实验中，Xu等证实了肝细胞中缺少Nrf1可以增加肝细胞对氧化应激的易感性［45］，在缺少Nrf1的肝组织中发现了脂肪变、凋亡、坏死、炎症和纤维化。这些动物最后都发展为氧化应激相关的 HCC［46］。

NASH发展的肝癌可能也有炎症和抑制性的细胞因子释放的参与，包括 TNF-α、IL-6、NF-κB［47-48］。有证据显示与这些炎症因子有关的复杂的细胞相互作用导致了肝细胞死亡、代偿性的增殖，以及最终的癌变［47］。NF-κB可以调节免疫和炎症反应，在许多肿瘤中都被激活，从而抑制凋亡［48］。最近的一项研究证实抑制NF-κB可以在小鼠的肝脏中诱导肝炎和最终的HCC。这种慢性损伤的循环、细胞死亡和补偿性增殖可以促进肝癌的发展［48］。

c-Jun氨基末端激酶1(JUK1)最近也被发现与肥胖、胰岛素抵抗、NASH和HCC的发展有关。JNK1是一种普遍表达的细胞外信号激酶。肥胖与JNK的异常激活有关［49］。超高胰岛素血症中释放的FFA、TNF-α和ROS都是JNK的潜在激活因子，JUK可以磷酸化IRS-1。JNK的激活和后续的IRS-1磷酸化是肥胖诱导的胰岛素抵抗的关键生化途径［49-50］。JNK的激活也发生在肝炎和肝细胞凋亡过程中［51］。Puri等证实在NASH患者与良性的NAFLD患者相比，磷酸化的JNK水平显著增高［52］。JNK特异性的激活与NASH以及肝组织的活性有关［52］。小鼠模型也证实JNK1促进肝脂肪变的发展［53］。一项小鼠模型的研究发现一种减少JNK1表达的保护效应。JNK1的表达降低可以阻止质量的增加和胰岛素抵抗的发展，阻止肝脂肪变的发展，减少肝损伤。这些都是通过对比模型小鼠与野生小鼠高脂饮食后的血清谷丙转氨酶水平发现的［54］。这些发现提示抗JNK治疗可以阻止NASH的进展，也可以逆转慢性脂肪肝性肝炎，即使在持续的高脂饮食状态下。JNK阻滞剂在临床中使用，将来可能在治疗NASH中使用［54］。更多确切的证据逐步揭示了持久的JNK活性与HCC发展的关系。这些研究发现，在50%的人类HCC样本中JNK1活性都是过高的。在一项研究中，与配对的组织样本相比56%的HCC组织样本中JNK1活性是过高的［55］。这个发现被一项蛋白印迹研究支持，在这项研究中，55%的人HCC样本中JNK1有高活性［56］。JNK1似乎是HCC中最重要的上调激酶，这种持久的过高JNK1活性导致了几种重要的与肝细胞增殖有关的基因异常。在进一步的研究中，这些基因可以潜在地被定义和作为靶向治疗。ROS在NASH的病理生理中起重要作用，它通过阻止JNK磷酸化和提高JNK表达来维持JNK的活性［55］。他汀类药物降低糖尿病患者的HCC风险，提示了他汀类药物具有抗炎的性质。阿托伐他汀在治疗腹主动脉瘤时显示出对降低JNK和其他炎细胞表达的作用［57］。他汀类药物降低JNK表达可以部分解释在糖尿病患者中使用他汀类药物降低HCC风险的现象，尽管这种现象还有待于被进一步证实。他汀类药物与JNK活性的进一步研究可能会获得在NASH和HCC治疗上的巨大效益。

5 总结

发达国家中最常见的肝病是NAFLD，包括NASH以及与它相关的并发症;发展中国家的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率也在不断增加，这与生活习惯与饮食结构的改变有关。NAFLD和NASH的患病率可能比以前预计的要高，而且与肥胖和糖尿病的患病率增长有关。不断增加的证据支持NASH进展为HCC的事实，但NAFLD患者的HCC总患病率依然很低。特发性或隐源性肝硬化是6.9% ～50%HCC的原因，这与糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖有关。大部分的CC可能代表NASH的终末期。肥胖、糖尿病、铁沉积、高级纤维化和高龄显著增加了NASH患者进展为肝硬化和HCC的风险。NASH继发的HCC常常出现在肝硬化患者中，尽管有少量的报道提示无肝硬化的NASH患者中也可发生HCC。应该对任何形式的慢性肝病进行治疗，因为NASH的患者长期无痛的临床病程往往导致有意义的病情被忽略。NAFLD与HCC的关系已经变得明确，而且NASH、糖尿病和肥胖发病率越来越高。因此，大众知晓NASH可以进展为HCC非常重要，进而改变他们的生活方式，避免HCC的发生。NASH的并发症发病率也随肥胖和糖尿病的流行而增加。鉴于最近的糖尿病流行病学数据，应该对NASH患者使用他汀类药物，尤其是在那些合并糖尿病和高血脂的患者。迫切需要进一步的研究来更好地阐明胰岛素抵抗患者进展为HCC的信号通路。NASH和HCC的的靶向治疗的研究也应该继续进行，其中包括JNK的靶向激活研究。

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