微血管病——转化医学的范例

刘秀华 郭渝成

微血管病（Microvascular Diseases0）是各种病因造成微血管壁、血流和微血管周围组织形态、功能和代谢异常所导致的组织器官损伤，是肾病、血栓性血小板减少性紫癜、糖尿病、高血压、冠心病、结缔组织病等共同的病理过程［1］。1925年Moschcowitz报道一例急性溶血性贫血伴有瘀斑和死前出现神经症状的患者，尸检显示在末梢细动脉和毛细血管内出现微血栓，当时认为血栓是毒素引起红细胞聚集所致。1936年Baehr提出血栓的主要成分为血小板、并造成血小板减少的观点。1952年Symmers首次提出血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy，TMA）的概念，归纳其临床特征为发热、溶血性贫血、紫癜或其它出血、神经系统改变；实验室检查主要改变为贫血、白细胞升高伴核左移，出现尿蛋白和尿胆原，高胆红素血症，典型病理改变为细动脉和毛细血管内透明血栓形成，由此引起学术界重视［2］。1953年发现TMA与结缔组织病的发病有关［3］。1957年Ashton建立了实验性糖尿病微血管病模型［4］。1959年Royer报道儿童肾病的微血管病现象［5］。1966年Pardo等报道TMA与恶性高血压有关［6］。1967年Baker和Brain发现TMA出现小而破碎的红细胞这一特征性改变［7］。1970年Norton报道了系统性红斑狼疮和硬皮病的微血管病现象［8］。1977年Waitzman等发现前列环素和血栓素在糖尿病微血管病发病中的作用［9］。1979年Glenner报道Alzheimer＇综合症患者存在脑微血管病［10］。在微血管病的诊断方面，随着新技术的出现，也由早期的血液学检查和病理诊断，逐步发展为活体微血管观察［11］和核磁共振［12］等分子影像技术的动态与综合判断。上述微血管病研究的发展历程提示，细致的临床观察、缜密的实验室研究和敏锐的发现问题的能力是从临床发现新的科学问题的要素，而新技术和方法的出现和合理应用则是推动科学问题解决的重要保障，在这个过程中始终伴随着转化医学的思想方法与实践。本文回顾微血管病的发展历史、综述其现状，探讨其发展方向。

1 微血管病的分类及特征

微血管病既是一类多种致病因素引起的独立疾病，又是多种疾病和病理过程中共有的一种现象。缺血（氧）、氧化应激、自身免疫反应、器官或组织移植等多种原因在引起某些特定疾病的同时，还可引起相应组织器官的微血管病，微血管病形成后，又进一步影响疾病的发生、发展、疗效、预后和转归。根据微血管病的病程经过可将其分为急性和慢性两种，TMA是急性微血管病的典型代表，常引起肾功能衰竭、休克和DIC等，因此，急性微血管病在疾病发生发展中起主导作用，决定疾病的预后［1］。慢性微血管病种类较多，主要包括糖尿病微血管病、微血管性心绞痛、结缔组织病的微血管病等，其发病与原发病的致病因素有关，并进一步影响疾病的发生、发展、疗效和预后。而临床上按照引起微血管病的病因将其分类如下：

1.1 TMA

TMA是发现最早的一类以微血管内纤维蛋白和血小板血栓形成、溶血性贫血、血小板减少和肾脏损伤为主要特征的急性微血管病。由于微动脉和毛细血管内纤维蛋白丝形成和血小板聚集，造成血管腔的阻塞和狭窄，红细胞在通过时易破碎导致溶血，同时造成血小板的减少，临床上血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症、胎盘早期剥离、先兆子痫、肾病等过程中均可以出现TMA，是一种急性的微血管病，常可危及病人生命。

1.2 糖尿病性微血管病

糖尿病性微血管病（Diabetic Microangiopathy）是一种慢性微血管病，是糖尿病并发症如视网膜病变、糖尿病足、心肌病的发病基础，约30～40%的糖尿病人出现肾病，表现为肾小球毛细血管瘤和肾小球膜溶解（Mesangiolysis）。电镜下观察发现db／db小鼠胰岛毛细血管数目减少、管径不一、管腔不规则，毛细血管周围水肿、纤维化、周细胞肥大［13］。目前认为糖尿病性微血管病的早期表现为微血管内皮细胞的功能障碍，多始于氧化应激所致微血管内皮细胞损伤，还可以间接引起内皮产生的血管舒缩因子失衡，导致微血管内皮细胞依赖性舒张功能障碍。

1.3 冠心病微血管病

临床上冠脉造影正常的冠心病患者可以出现X综合征和冠脉内慢血流现象，1973年Kemp描述了一组具有典型劳累型心绞痛、心电图运动试验呈阳性而冠状动脉造影正常患者。1983年将该现象称为“X心脏综合征 ”，后因患者具有冠脉微血管痉挛的特点而被命名为“冠状微血管性心绞痛”，是一种典型的微血管病表现［14］。在心肌梗死后修复过程中，梗死区微动脉密度增加，具有周细胞包被的微血管比例增加［15］。静脉注射高分子右旋糖酐引起大鼠肠系膜微静脉与毛细血管内微血栓形成，并出现心电图ST段抬高，以及心率减慢和传导时间延长等心肌缺血表现。相关分析结果发现微血栓数量与ST段抬高显著正相关［16］。冠心病人球结膜微循环中发现微血栓者为23.0%，微血栓最常见于毛细血管中，伴有流速缓慢和红细胞中、重度聚集，并出现微血管粗细不均、微血管瘤、渗出及出血等微血管病改变［17］。

1.4 高血压微血管病

血压升高可以导致血管内皮功能的下降、开放的微动脉和毛细血管数目减少［18］。Serné等［19］研究发现，正常人微血管在静脉充血时的灌注数量明显高于高血压患者，血流阻断后反应性充血的微血管绝对数量及最大数量也明显高于高血压患者，提示高血压患者的功能性和结构性微血管的数量均减少。在病理因素作用下，平滑肌细胞包绕毛细血管，使毛细血管转变成细动脉，出现微血管重塑。微血管病的存在是一些常规降压药物控制血压后，患者靶器官损伤并无好转甚或恶化的主要原因，值得临床高度关注，近年来有关血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂改善微血管病的报道较多，但是尚缺乏针对微血管病的、设计严谨的大规模临床试验资料。

1.5 肾间质微血管病变

肾间质微血管病主要指多种慢性肾小管间质损伤引起的肾小管周围毛细血管（Peritubular Capillaries，PTC）的病变，主要表现为病变毛细血管内皮细胞肿胀，基底膜增厚、管腔的变形和狭窄；肾小管周围毛细血管的减少与肾间质纤维化程度呈正相关［20］。进一步研究发现肾小管周围毛细血管进行性减少与血管内皮生长因子（VEGF）在肾小管上皮细胞表达下降相一致，说明肾小管上皮细胞分泌VEGF是维持PTC正常功能结构的重要因素，参与了肾间质微血管病的发病［21］。目前关于肾间质微血管病的发病机制主要集中在肾小管周围毛细血管内皮细胞的损伤凋亡和修复功能的减退。

1.6 脑微血管病

脑微血管病变主要见于Alzheimer病和腔隙性脑梗死患者。前者主要出现淀粉样微血管变性，血脑屏障改变，脑出血和梗死。而后者常是脑微血管病的结果。核磁共振脑白质高信号影像是诊断脑微血管病的指标［12］，Han等［22］观察247例缺血性中风住院病人脑微出血（Cerebral Microbleeds，CMBs）、陈旧性腔隙性脑梗死和白质高信号变化等指标，发现患者绝大多数CMBs位于基底核，其次是皮层和皮层下区及丘脑、脑干和小脑，CMBs的严重程度与腔隙性脑梗死和白质高信号改变的严重程度密切相关。

1.7 结缔组织性微血管病

结缔组织病患者常出现微血管炎性改变，导致微血管病，如抗磷脂综合症引起微血管血栓形成、流产、肾脏血栓性微血管病、血小板减少性紫癜、溶血性贫血和认知障碍［23］。系统性硬化症的主要特点为广泛的血管损伤和重度纤维化，病人肾脏活检显示肾小球毛细血管壁增厚、系膜溶解、纤维素性血栓、球旁器肥大、细动脉内膜增厚和腔内阻塞。另外，除了微血管病变以外，系统性硬化症患者还出现皮肤淋巴管进行性减少，提示一种广泛的微脉管炎症［24］。

2 微血管病发病机制与防治的进展

微血管病发病机制的早期研究主要强调外源性致病因素对于血细胞的影响，启动凝血过程，形成血栓，进而损伤微血管，造成微血管病。目前认为微血管内皮细胞的损伤及其功能障碍是微血管病发病的重要环节，并且强调内皮与血液成分和周细胞的相互作用在微血管病发生、发展中的作用。

2.1 氧化应激与微血管病

研究证实，氧化应激致微血管内皮细胞损伤是糖尿病微血管病的主要发病环节，而蛋白质的非酶糖化、葡萄糖多元醇通路活性的增强、血管紧张素系统激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等是导致内皮细胞氧化应激的主要机制。糖基化终末产物与其受体结合后可促进氧化应激，使下游的炎症因子表达增强。体内的糖基化终末产物积聚，还可以抑制一氧化氮合酶的合成，减少一氧化氮的产生。Julius等［25］检测31例平均年龄66岁的糖尿病患者（其中29例为2型糖尿病）患视网膜病变、蛋白尿和／或肾病等微血管病的情况，发现单核细胞内亚硝基化蛋白作为糖尿病微血管病患者氧化应激、代谢与炎症控制程度的新标志分子。近年来发现，过氧化物酶增殖体激活受体（PPARs）激动剂对糖尿病微血管损伤有一定的拮抗作用。改善内皮功能或升高肾小球内一氧化氮水平的药物有益于糖尿病肾病的治疗［26］。

2.2 动脉硬化危险因素与微血管病

非对称二甲基精氨酸（内源性一氧化氮合酶抑制剂）、高同型半胱氨酸血症和C反应蛋白均为动脉粥样硬化的独立危险因素，也是微血管病的致病因素。Tseng等［27］观察352例中风病人，发现高同型半胱氨酸血症（＞10.25μmol／L）的患者，其反应脑微血管病的白质高信号分值明显升高，提示脑微血管病严重程度升高。精氨酸／非对称二甲基精氨酸比值改变可以作为预测脑微血管病的独立危险因素［28］，而C反应蛋白基因变异与德国中风人群微血管病性缺血性卒中发病有关［29］。

2.3 微血管生成／重塑失衡与微血管病

通过研究雷诺现象和健康受试者的血清可溶性VEGF受体2（VEGF－A2）水平，发现女性患者血清可溶性 VEGF－A2水平明显升高，提示 VEGF－A／KDR信号系统接到的微血管生成微血管病的发病有关［30］，可以作为系统性硬化症微血管病诊断的标志分子。而缺氧是诱导VEGF产生的重要诱导因素，通过诱导VEGF过表达形成一些无功能的微血管，参与系统性硬化症微血管病的发病［31］。已经证实缺氧诱导因子1A基因多态性与法国欧洲高加索人系统性硬化症发病有关［32］。另外，平滑肌细胞包绕毛细血管而引起的微血管重塑是导致微血管病的重要环节，调节微血管生成和重塑将成为微血管病防治的潜在靶点［33］。

2.4 内皮旁／自分泌物质异常与微血管病

vW因子是内皮产生的一种Ⅷ因子载体蛋白，还介导受损毛细血管内皮的血小板黏附和聚集。研究证实，血栓性血小板减少性紫癜微血管病的主要病因为vW因子剪切金属蛋白酶ADAMTS13基因缺乏。Arya等［34］发现vW因子多聚体与血小板膜上的受体相互作用，从而激活血小板，形成血小板－vW因子多聚体－纤维蛋白原复合体，导致血小板减少。

一氧化氮是由内皮细胞产生的一种气体信号分子，系统性硬化症患者甲襞微血管加热后血流量增加明显减少，提示微血管内皮产生一氧化氮不足，微血管功能下降。改善内皮功能药物如血管紧张素转化酶抑制剂、维生素C、Allopurinol、一氧化氮供体类药物可以预防血栓性微血管病［35］。系统性硬化症肾脏危象的肾小球和细动脉免疫组化显示内皮素－1染色阳性，溶血性尿毒性综合征患者肾小球内皮素阳性，而在其它如抗磷脂肾病、环孢霉素A和糖尿病肾病内皮素只出现在微动脉。提示内皮素可望成为系统性硬化症的治疗靶点［36］。前列环素则是内皮细胞产生的一种具有促进血管舒张、抑制细胞增殖等作用的血管活性肽，前列环素类似物伊洛前列素明显增加系统性硬化症患者指端微血管血流量［37］。

2.5 内皮细胞凋亡与微血管病

目前发现，内皮细胞凋亡是微血管病重要的发病环节之一，Kluz等［38］的研究结果表明，女性系统性红斑狼疮患者循环血内皮细胞和血清血管内皮黏附分子－1（sVCAM－1）水平高于健康受试者，与微血管病变正相关，患者循环血内皮细胞增加与疾病严重程度一致，其峰值出现在微血管病并发症期，严重微血管病患者出现循环血内皮细胞凋亡。TNF样凋亡弱诱导物（TNF－like Weak Inducer of Apoptosis，TWEAK）具有调节血管新生和重塑等作用，最近证实严重系统性硬化症患者外周血单核细胞产生TWEAK显著下降，其产生的量与雷诺氏现象的持续时间呈负相关［39］。血小板结合蛋白－1（TSP－1）的主要功能与VEGF作用相反，能抑制内皮细胞增生，诱导内皮细胞凋亡［21］。

3 小 结

回顾微血管病的研究历史，人们对微血管病的认识源于对临床血栓性疾病的细致观察，在糖尿病、肾脏疾病和结缔组织病的临床实践中得到扩展与深化，早期的研究者在多种动物模型的实验研究中反复印证了临床发现的微血管病现象，并不懈地探讨其发病机制，而这些实验研究结果又推动了临床微血管病的诊断、治疗，堪称转化医学之范例。但是，在生物与基础医学相关领域高速发展的今天，临床微血管病的发展相对滞后，微血管病共同的发病机制和不同类型微血管病特有的分子机制亟待阐明，临床急切需要新的用于诊断的生物标志分子和治疗靶点。基础医学研究的一些机制有待临床进一步验证并逐步向临床应用转化，在一些方面存在基础研究与临床的脱节。因此微血管病的快速发展更需要重视转化医学的问题，相信基于转化医学理念的微血管病研究成果有望在更高的层次成为多种疾病防、诊、治应用的新切入点。

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