微小核糖核酸与消化道肿瘤的关系

白青山，韩明子，金世柱

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的非编码单链核糖核酸分子。自从第一个miRNA在线虫动物中发现后，这些短的可调节的RNAs在植物、动物和 DNA病毒中发现了大量的RNAs的类型。大约人类基因的3%由miRNA编码，而且人类蛋白编码基因高达30%由miRNAs进行调节。miRNAs在不同生物的进化包括发展、细胞的增殖、分化、细胞凋亡中起着关键的作用。最新的研究［1］还表明它与肿瘤也有着密切的联系，可望为肿瘤的分类、诊断和治疗提供新途径。

1 微小核糖核酸与消化道肿瘤的关系

1.1 微小核糖核酸与食管癌 Wu等［2］的研究表明在食管鳞癌组织中一系列的miRNA被发现解除管制，miR-143和miR-145的表达水平在食管鳞癌组织中明显减少。miR-143和miR-145的表达与肿瘤侵犯的深度有关。Chen等［3］发现在食管鳞癌中miR-92a是显著表达，而且他们还发现miR-92a与淋巴结转移和TNM分期有显著关联。而且，miR-92a上调与食管鳞癌患者低的存活率有关，有可能被作为独立的预测因素。蔡惠等［4］研究得出 hsa-miR-126和 hsa-miR-518b在食管鳞癌组织和正常组织中存在差异表达，hsamiR-126在食管癌组织中上调，hsa-miR-518b下调。

1.2 微小核糖核酸与肝癌、胆管癌的关系 Qu等［5］发现血清中miR-16和miR-199a在肝细胞癌中显著降低，作为一个单独的标志物，miR-16对肝细胞癌有更高的敏感性。Wong等［6］研究发现miR-139在肝细胞癌中下调与患者预后差和肿瘤转移有显著联系。与原发性肝癌相比，miR-139的表达在转移性肝细胞癌中减少。Li等［7］的研究发现4个miRNA在肝细胞癌血清样本中呈不同程度的过度表达，其中miR-221的高水平表达与肿瘤的大小、硬化和肿瘤的阶段有关。此外，miR-221高表达组的总体存活率显著低于miR-221低表达组。因此，血清miR-221在肝细胞癌中上调为肝细胞癌的患者提供了显著地预测。Selaru等［8］研究发现miR-21在胆管癌中是过度表达的。MiR-21在区分胆管癌和正常组织中有95%的敏感性和100%的特异性。

1.3 微小核糖核酸与胰腺癌 Kong等［9］研究表明miR-21能够把胰腺导管腺癌与慢性胰腺炎和正常对照组区分开。在不能切除的胰腺导管腺癌和能够手术切除的胰腺导管腺癌患者中，血清miR-196a在不能切除的胰腺导管腺癌患者中显著升高。此外，miR-92a的表达水平在预测胰腺导管腺癌的平均存活率有潜在的价值。Zhao等［10］研究发现miR-217的表达在胰腺导管腺癌中比在相邻的正常的胰腺组织的表达显著降低。在胰腺导管腺癌组织中，miR-217主要是在导管上皮细胞的细胞核中表达。Greither等［11］用定量PTPCR技术检测了56个被显微切割的胰腺导管腺癌中miR-155、miR-203、miR-210、miR-216、miR-217 和 miR-222的水平，选择这些miRNA是因为它们与正常组织相比，在胰腺癌中有不同的表达。miR-155、miR-203、miR-210和miR-222的表达升高与患者的总体生存率有显著关联。

1.4 微小核糖核酸与胃肠肿瘤的关系 Zhu［12］的研究发现let-7a的表达减少与胃黏膜的癌变有关。在有淋巴结转移的胃癌和没有淋巴结转移的胃癌中，let-7a在有淋巴结转移的胃癌中甚至更低。因此，let-7a在胃癌中相对的低表达，减少的let-7a在胃癌的形成和淋巴结转移中可能成为一个基本因素。胡凤蓉等［13］研究发现胃癌患者血清中miRNA-25的表达水平显著高于胃腺瘤和健康对照者，同时miRNA-25的受试者工作特征曲线显示，血清miRNA-25对胃癌诊断具有良好的特异度和敏感度。有淋巴结转移者和临床病理分期Ⅲ/Ⅳ期的胃癌患者血清miRNA-25的表达分别明显高于无淋巴结转移者和I/Ⅱ期胃癌患者。因此，血清miRNA-25的检测可能有助于胃癌的诊断和预后预测。陈卫昌等［14］研究发现与正常结直肠黏膜组织相比，在癌组织中miR-552、miR-142-3p上调;miR-139-3p和miR-133b下调;miR-552和miR-139-3p与结直肠癌患者年龄、性别、组织学、肿瘤大小和浸润深度无关;而miR-552与TNM分期、淋巴结和肝转移相关;miR-139-3p与TNM分期和肝转移相关，miR-142-3p除与组织学有关外与其他临床病理参数无关，miR-133b与年龄相关而与其他临床病理参数无关。王迎昕等［15］研究发现在结肠癌中差异表达的microRNA有14个，其中12个microRNA表达水平增高，分别为 miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-196b、miR-19a，miR-224、miR-335、miR-424、miR-20a*、miR-30lb 和 miR-374a;2个microRNA表达水平降低，分别为miR-378和miR-378*。因此，miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-l96b等microRNA在结肠癌与癌旁组织中存在差异表达，预测其下游靶基因中大部分与肿瘤相关，提示它们可能在结肠癌早期发生、发展过程中起着重要的调控作用。

2 展望

miRNA的表达在肿瘤组织和正常组织、同一肿瘤的不同病理阶段都存在的很大的不同。因此，miRNA在消化道肿瘤的诊断、预后判断及其治疗中都起着十分重要的作用。

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