幽门螺杆菌感染治疗现状与展望

胡伏莲

北京大学第一医院消化内科，北京 100034

述评

幽门螺杆菌感染治疗现状与展望

胡伏莲

北京大学第一医院消化内科，北京 100034

随着时间的变迁，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)对常用抗生素的耐药率逐渐增加，其根除率逐渐下降。四联疗法已成为当前治疗H.pylori的主要一线方案，另外欧州MaastrichtIV共识意见中还推荐了序贯疗法和伴同疗法。在H.pylori对常用抗生素耐药的情况下，对于如何提高H.pylori根除率，我国H.pylori学者正在进行H.pylori治疗新路径探索:(1)三联(或四联)联合中药治疗;(2)三联(或四联)联合益生菌治疗;(3)探索口腔H.pylori对H.pylori根除治疗的影响;(4)强调个体化治疗。今天的新思路也许会成为明天治疗H.pylori的新手段。

幽门螺杆菌;根除率;耐药率

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)发现至今30年，30年来人们从对H.pylori的逐惭认识中已感悟出了一个十分重要的理念:H.pylori感染是一个关系到公众健康的大问题，因为 H.pylori属于一种传染病，世界上没有一种传染病像 H.pylori一样感染全球半数以上人口;H.pylori是一种细菌，世界上没有一种细菌会像 H.pylori一样诱发如此多的临床疾病;我国是世界人口最多的国家，世界上没有一个国家像中国一样H.pylori感染人数之多。H.pylori感染不仅与已被确认的上胃肠道疾病:慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤密切相关，而且还涉及到许多胃肠道外多系统多学科疾病，我国属于H.pylori高感染率国家，所以 H.pylori感染的治疗一直是胃肠病工作者最关注和最热门的研究课题。

1 H.pylori感染治疗现状

1.1 H.pylori对抗生素耐药是H.pylori根除失败的主要原因 H.pylori根除失败的原因主要是由于H.pylori对常用的抗生素耐药。中华医学会消化病学分会H.pylori学组的一项涉及全国16个省市、20多个中心的大规模H.pylori耐药(包括对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐药)的流行病学调查，其研究显示［1］:H.pylori对抗生素的耐药率为:甲硝唑50% ～100%(平均73.3%)，克拉霉素 0 ～40%(平均 23.9%)，阿莫西林0～2.7%，其耐药率存在明显的地区差异，提示H.pylori耐药受地区和环境因素的影响。

一项连续10年对常用抗生素的耐药研究显示:甲硝唑和克拉霉素耐药都呈逐渐上升的趋势［2］。

为了评估抗菌素治疗效果，并客观比较不同治疗方案的差异，Graham等［3］提出了一个评分系统，该系统分A、B、C、D、F五个级别:A 级(Excellent)是 ITT ＞95%;B级(Good)是ITT 90% ～94%;C级(Acceptable)是 ITT 85% ～89%;D级(Poor)是 ITT 81% ～84%;F级(Unacceptable)是ITT＜80%。目前PPI加两种抗生素的三联疗法是全球推荐的H.pylori根除治疗一线方案，多数研究结果仅接近Maastricht-Ⅲ共识意见所提出的标准(≥80%)，甚至低于这个标准，按照Graham的评分标准相差甚远。最近的一项从1998年－2010年的关于H.pylori治疗的含有113项的Meta分析显示［4］:三联疗法的 H.pylori根除率在80%左右，但各地差异很大，由于三联疗法的H.pylori根除率显示存在明显的地区差异，按照Meta分析的数据及作者的观点，目前仍不同意丢弃三联疗法。

含左氧氟沙星的三联疗法我国多中心、大样本的研究显示［5］:含左氧氟沙星三联方案初治7 d的PP分析根除率(83.0%)高于标准三联(PPI+阿莫西林+克拉霉素)的根除率(78.2%)，但差异无统计学意义。

由于四联疗法的H.pylori根除率明显高于三联疗法［6-7］，所以作为一线治疗失败后补救治疗的四联疗法已被作为一线方案，一个单中心研究显示含铋的四联疗法2 周 H.pylori根除率己达90%(ITT)［8］。

Maastricht IV［9］推荐的序贯疗法和伴同疗法，我国大样本多中心研究的经典序贯疗法的H.pylori根除率与对照组三联疗法比较并不显示其优势［10］，至于伴同疗法，由于同时应用三种抗生素，考虑其副作用国内尚未采用。

1.2 H.pylori感染治疗中存在的问题 H.pylori根除失败的主要原因是H.pylori对常用抗生素耐药。目前具有治疗有效而副反应又小的可供选择的抗生素很少，呋喃唑酮和四环素耐药率虽低，但获得困难，而且有一定副反应。阿莫西林耐药率低，但过敏者不能用。其他的原因还包括治疗不规范，没有依照当地H.pylori对抗生素的耐药状况来选择抗生素或者没有结合病人具体情况强调个体化治疗等原因。这些问题不仅导致H.pylori治疗反复失败，同时也导致越来越多的继发耐药。

2 如何提高H.pylori根除率—欧州共识意见

欧洲螺杆菌研究小组(EHSG)于2010年在佛罗伦萨召开了第4次Maastricht共识会议，对H.pylori感染处理指南进行了更新，来自24个国家的44位专家参加了这次共识会议。最近Gut在线刊出了Maastricht IV 共识报告［9］:内容包括 H.pylori治疗适应证、诊断方法和治疗方案以及胃癌的预防策略，新共识的推出为H.pylori感染的临床处理提供了较好的指导。

关于H.pylori感染的治疗。欧州共识共推荐5种方案:即标准三联方案、含铋四联方案、序贯疗法、伴同疗法及含左氧沙星的三联疗法。

欧州共识意见对于H.pylori感染治疗方案推荐，首先根据克拉霉素耐药的地区差异而推荐了不同方案，同时推荐了对青霉素过敏者的治疗方案。

(1)在克拉霉素低耐药率地区:推荐含克拉霉素的方案作为一线经验治疗，而含铋剂的四联疗法也是一种替代方案;如果一线方案失败可使用含铋剂的四联疗法或含左氧氟沙星的三联疗法作为二线方案，但应考虑到左氧氟沙星耐药率上升的问题，二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。

(2)在克拉霉素高耐药率地区:当该地区克拉霉素耐药率大于15%～20%时，不预先进行药敏试验就应该放弃含PPI-克拉霉素的三联疗法，推荐含铋剂的四联疗法作为一线治疗方案，如无铋剂，可考虑序贯疗法或伴同疗法(PPI加3种抗生素);推荐含左氧氟沙星的三联疗法作为二线方案，但应考虑到左氧氟沙星耐药率上升的问题;二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。

(3)应用高剂量(2次/d)PPI可增加三联疗法的疗效;将含PPI、克拉霉素三联疗法的疗程从7 d延长至10～14 d可将H.pylori根除率提高5%;某些益生菌和益生元作为辅助治疗在减少副作用方面显示有益。

(4)对青霉素过敏患者，在克拉霉素低耐药地区，可用PPI－克拉霉素－甲硝唑作为一线方案;在克拉霉素高耐药地区，优先选用含铋剂的四联疗法。作为补救方案，在氟喹诺酮低耐药地区，含左氧氟沙星的方案(合用PPI和克拉霉素)可作为二线方案。

我国于今年4月在井岗山召开了第4次H.pylori感染处理共识会，新的共识即将出台。

3 H.pylori感染治疗展望—H.pylori感染治疗新思路

什么是最好的H.pylori药物，什么是最好的治疗方案，除抗生素之外，是否还存在抗生素以外的其他药物可以抑制H.pylori，这些都是近年来学者们提出的议题。

在H.pylori对常用抗生素耐药的情况下，如何提高H.pylori根除率我们还迫切需要拓展H.pylori治疗的新路径、新方法，比如中医中药、益生菌在H.pylori治疗中的地位和作用，口腔H.pylori对H.pylori治疗的影响等。2011年8月在北京召开的“第六届全国H.pylori感染与消化疾病诊治临床论坛”中曾将上述问题安排了一次“H.pylori治疗新路径”专题讨论，这一专题受到700余名与会者的极大关注。“H.pylori治疗新路径”［11］是我们今后 H.pylori治疗的研究方向。

3.1 中医中药在H.pylori根除治疗方面的地位与作用 中医药是根除H.pylori的一种新选择，国内中医药治疗H.pylori已有许多基础和临床研究。中药的体外抑菌试验证实:某些中药单体，黄连、黄芩、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性。在临床研究方面已有多项研究证实在三联或四联疗法基础上加用中药可以明显提高H.pylori根除率。国内几项大的全国多中心研究显示三联疗法联合温/养胃舒能够提高根除率［12-13］。最近有一项“荆花胃康联合三联疗法治疗H.pylori的多中心临床研究”研究表明［14］:荆花胃康联合三联疗法无论治疗H.pylori相关性胃炎还是十二指肠溃疡，其H.pylori根除率均明显高于标准三联疗法，与含铋标准四联疗法相比，在非溃疡性消化不良病人，含荆花胃康的四联疗法与含铋剂的标准四联法可以媲美;且对症状的缓解优于三联和含铋四联疗法。

3.2 以菌制菌—益生菌对H.pylori的抑菌作用 微生态制剂或益生菌在临床的广泛应用也为H.pylori感染的防治提供了新思路。近年来关于“以菌制菌”—益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的研究国内外已有许多报道，包括体外研究以及动物实验和临床试验［15］。临床研究证实［16］:三联疗法加含乳酸菌和双歧杆菌的AB-酸奶H.pylori根除率明显高于单用三联疗法组(91%vs 78%，P＜0.05)，而且还可减少治疗中的不良反应。一项PPI+铋剂+克拉霉素+益生菌的治疗研究显示［17］，疗程无论1周或2周都能使H.pylori根除率提高到90%以上。但何种益生菌最有效，在抗H.pylori感染中如何合理应用等还需要更多的设计严谨的多中心临床研究来证实。今天“以菌制菌”的新思路也许会成为明天治疗H.pylori的新手段［18］。

3.3 口腔 H.pylori感染对 H.pylori根除的影响

H.pylori根除治疗失败的原因是多方面的，除H.pylori对抗生素产生耐药性之外，还有宿主因素、环境因素以及治疗的不规范等，近年研究发现口腔H.pylori的存在也是导致H.pylori根除失败的重要原因之一。1989年 Krajden 等［19］首次和 Ferguson 等［20］相继从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出H.pylori后，推测口腔可能是H.pylori的另一个居留地，已有研究证实同一患者的口腔内和胃内的H.pylori指纹图谱分析具有同源性［21］。人们逐渐认识到口腔H.pylori不仅是H.pylori根除失败或复发的重要原因，也是H.pylori传播的重要途径。清除口腔中的H.pylori对提高H.pylori根除率、减少H.pylori的传播具有重要意义。由于口腔中的菌斑微生物具有独特的“生物膜”结构，常规H.pylori根除治疗对口腔H.pylori治疗无效。最近一项研究［22］对H.pylori根除反复失败的患者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d，同时进行口腔洁治，其结果表明:在四联+口腔洁治的治疗组H.pylori根除率(85.9%)高于单用四联疗法的对照组(75.0%)，其结果提示对多次H.pylori根除失败者加做口腔洁治有可能提高H.pylori根除率。

3.4 个体化治疗—H.pylori根除成功的关键 实际上对任何患者的治疗，医生都必须针对每位患者的具体情况进行。对反复治疗失败者要分析其原因，对多次治疗失败者要做药物敏感试验选用敏感抗生素，对多种抗生素无反应者，说明H.pylori已球形变，宜在停药2～3个月后让H.pylori恢复活性再进行治疗。如果患者有口腔H.pylori感染，在抗H.pylori治疗同时做口腔洁治有可能提高H.pylori根除率。此外，医生如何正确认识和运用H.pylori处理的共识意见至关重要，共识只是给医生的一个基本理念，对于治疗方案的选择并非千篇一律，具体治疗是因人而异的。现在几乎每个国家都有对H.pylori感染处理的共识意见，同一方案在不同国家或不同地区治疗效果很不一样，在接受H.pylori治疗频繁的地区或发达国家中“标准三联疗法”可能效果不甚满意，然而对很少接受H.pylori治疗的广大农村或边远地区以及发展中国家应用“标准三联疗法”效果仍然是令人满意的。发表在Lancet的一项随机研究显示［23］:在拉丁美洲患者中，标准三联方案14 d的H.pylori根除率高于5 d PPI加3种抗生素的伴同疗法或两个5 d的序贯疗法。H.pylori感染治疗方案很多，临床医生如何选择，必须结合当地H.pylori对常用抗生素的耐药情况，尤其必须结合每位患者的具体情况进行个体化治疗才是治疗成功的关键。

［1］ Chinese Helicobacter pylori Research Group，Chinese Society of Gastroenterology.Prevalence of Helicobacter pylori Resistance to Antibiotics and its Influence on the Treatment Outcome in China:A Multicenter Clinical Study［J］.Chin J Gastroenterol，2007，12(9):525-530.

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究［J］.胃肠病学，2007，12(9):525-530.

［2］ Gao W，Cheng H，Hu F，et al.The evolution of Helicobacter pylori antibiotics resistance over 10 years in Beijing，China［J］.Helicobacter，2010，15(5):460-466.

［3］ Graham DY，Lu H，Yamaoka Y.A report card to grade Helicobacter pylor therapy［J］.Helicobacter，2007，12(4):275-278.

［4］ Buzás GM.First-line eradication of Helicobacter pylori:Are the standard triple therapies obsolete?A different perspective［J］.World J Gastroenterol，2010，16(31):3865-3870.

［5］ Cheng H，Hu FL，Zhang GX，et al.Levofloxacin-based triple therapy for first-line Helicobacter pylori eradication treatment:a multicentral，randomized，controlled clinical study［J］.Natl Med J China，2010，90(2):79-82.

成虹，胡伏莲，张国新，等.含左氧氟沙星三联疗法一线治疗幽门螺杆菌感染:多中心随机对照临床研究［J］.中华医学杂志，2010，90(2):79-82.

［6］ Cheng H，Hu FL.Furazolidone，amoxicillin，bismuth and rabeprazole quadruple rescue therapy for the eradication of Helicobacter pylori［J］.World J Gastroenterol，2009，15(7):860-864.

［7］ Malferheiner P，Bazzoli F，Delchier JC，et al.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium metronidazole and tetracyeline given with omeprazole versus clarithromycinbased triple therapy:a randomized，open-label，non inferiority，phase 3 trial［J］.Lancet，2011，377(9769):905-913.

［8］ Xu XQ，Sun QJ，Liao JX，et al.Evaluation of Bismuth-clarithromycin-containing Quadruple Therapy for Initial Helicobacter pylori Eradication ［J］.Chin L Gastroenterol，2012，17(1):5-9.

徐小青，孙钦娟，廖静贤，等.含铋剂和克拉霉素的四联根除方案在幽门螺杆菌一线治疗中的作用［J］.胃肠病学，2012，17(1):5-9.

［9］ MalfertheinerP，Megraud F，O’Morain C，et al.European Helicobacter Study Group(EHSG).Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/Florence Consensus Report［J］.2012，61(5):646-664.

［10］ Yan X，Zhou L，Song Z，et al.Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in China:A multiple center perspective randomized controlled trial［J］.Helicobacter，2011，16(Suppl 1):86.

［11］ Hu FL.New path on Helicobacter pylori infection treatment［J］.Natl Med J China，2012，92(10):649-651.

胡伏莲.幽门螺杆菌感染治疗新路径［J］.中华医学杂志，2012，92(10):649-651.

［12］“Wenweishu/yangweishu in the treatment of Helicobacter pylori positive patients with Chronic Gastritis and Peptic Ulcer”Study Group.A multicenter study of Chinese patent medicine wenweishu/yangweishu in the treatment of Helicobacter pylori positive patients with chronic gastritis and peptic ulcer［J］.Natl Med J China，2010，90(2):75-78.

“温胃舒或养胃舒治疗幽门螺杆菌相关性慢性胃炎和消化性溃疡”全国多中心临床研究协作组.温胃舒或养胃舒治疗幽门螺杆菌相关性慢性胃炎和消化性溃疡的全国多中心临床研究［J］.中华医学杂志，2010，90(2):75-78.

［13］ Chen SY，Gao H，Li F，et al.Clinical study on the effect of triple therapy combined with Wenweishu or Yangweishu in the treatment of Helicobacter pylori associated gastric ulcer［J］.Chin J Dig，2011，31(2):126-129.

陈世耀，髙虹，李锋，等.三联方案联合温胃舒或养胃舒根除幽门螺杆菌治疗胃溃疡疗效评价［J］.中华消化杂志，2011，31(2):126-129.

［14］ Hu FL，Cheng H，Zhang XZ，et al.Jinghuaweikang capsules combined with triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori associated gastritis and duodenal ulcer and analysis of antibiotic resistance:a multicenter，randomized，controlled，clinical study［J］.Natl Med J China，2012，92(10):670-684.

胡伏莲，成虹，张学智，等.多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疔幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析［J］.中华医学杂志，1912，92(10):679-684.

［15］ Wang CL.Microecological therapy in Helicobacter pylori infection［M］.//Hu FL，Zhou DY.Helicobacter pylori infection in basic and clinical.3rd ed.Beijing:Chinese Science and Technology Press，2009.

汪春莲.幽门螺杆菌感染的微生态治疗［M］.//胡伏莲，周殿元.幽门螺杆菌感染的基础与临床.3版.北京:中国科技出版社，2009.

［16］ Sheu BS，WU JJ，Lo CY，et al.Impact of supplement with Lactobacillus-and Bifidobacteriumcontaining yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002:16(9):1669-1675.

［17］ Zhao BM，Zhao SG，Li HY，et al.Clinical research of probiotics in treatment of anti-Helicobacter pylori eradication［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2010，19(11):1016-1018.

赵保明，赵曙光，李慧艳，等.益生菌提高幽门螺杆菌根除率的临床研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(11):1016-1018.

［18］ Hu FL.Bacteria against bacterium:the inhibitory effects of probiotics on Helicobacter pylori［J］.Natl Med J China，2011，91(29):2017-2018.

胡伏莲.以菌制菌－益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的探讨［J］.中华医学杂志，2011，91(29):2017-2018.

［19］ Krajden S，Fuksa M，Anderson J，et al.Examination of human stomach biopsies，saliva，and dental plaque for Campylobacter pylori［J］.J Clin Microbiol，1989，27(6):1397-1398.

［20］ Ferguson DA Jr，Li C，Patel NR，et al.Isolation of Helicobacter pylori from saliva［J］.J Clin Microbiol，1993，31(10):2802-2804.

［21］ Hu WJ，Cao CF，Meng HX，et al.Detection and analysis of Helicobacter pylori in oral cavity and stomach from chronic gastritis patients［J］.Natl Med J China，2002，82(15):1037-1041.

胡文杰，曹采方，孟焕新，等.慢性胃炎患者口腔与胃内幽门螺杆菌的检测分析［J］.中华医学杂志，2002，82(15):1037-1041.

［22］ Gao W，Hu FL，Wang XM.Effect of furazolidone quadruple regimen plus dental plaque removal procedures as rescue treatment of refractory Helicobacter pylori infection［J］.Natl Med J China，2011，91(12):836-839.

高文，胡伏莲，王晓敏.含呋喃唑酮的四联疗法联合口腔洁治对幽门螺杆菌根除多次失败的补救治疗［J］.中华医学杂志，2011，91(12):836-839.

［23］ Greenberg ER，Anderson GL，Morgan DR，et al.14-day triple，5-day concomitant，and 10-day sequential therapies for Helicobacter pylori infection in seven Latin American sites:a randomised trial［J］.Lancet，2011，378(9790):507-514.

The actuality and expectation on Helicobacter pylori infection treatment

HU Fulian
Department of Gastroenterology，The First Hospital of Beijing University，Beijing，100034，China

The eradication rate of H.pylori infection has decreased as the resistance to antibiotics of H.pylori had increased gradually in recent years.Quadruple regimen has been considered as the main first line treatment strategy.The consequence and concomitant therapies were recommended by Europe Maastricht IV Consensus.There are 4Methodswhich we hope to be the new treatment strategies:(1)triple/quadruple regimen+Chinese traditional medicine;(2)triple/quadruple regimen+probiotics;(3)to investigate the effect of H.pylori in oral cavity on the eradication of H.pylori infection;(4)individual therapy.These new attempt might become the new strategy in the future.

Helicobacter pylori;Eradication rate;Antibiotic resistance

R57

A

1006－5709(2012)08－0687－04

2012-07-15

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.001

胡伏莲，E-mail:hufulian@gmail.com