痛风治疗药Lesinurad

痛风系因血液中尿酸水平异常升高所致的一种进行性疾病，可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏内部出现针状尿酸晶体并沉积，导致炎症、关节损伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆，但这些药物治疗手段常因毒副作用较大和应答效果不佳而受到一定限制，因此开发新型降尿酸药显得尤为迫切。研究显示，约有90%的痛风患者为低尿酸排泄型。尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)是存在于肾脏中的一种转运蛋白，可调节尿酸排泄，该蛋白的缺陷与痛风的发生、发展密切相关。因此，可通过调节URAT1活性来增加肾脏对尿酸的排泄，从而达到治疗痛风目的。Ardea Biosciences公司开发的lesinurad(RDEA-594)即是一种口服有效的URAT1抑制剂，能通过抑制URAT1的活性而增加肾脏尿酸排泄，每日仅需给药1次。临床研究显示，本品可被良好耐受，且能剂量依赖性降低血浆中尿酸水平。基于本品可增加尿酸排泄，研究人员推测，将其与减少尿酸生成的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用，有可能会增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率。此后开展的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果证实，本品与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。

本品化学结构式:

CAS:878672-00-5

临床研究 一项由21名高尿酸血症患者(血浆尿酸水平高于80 mg·L－1)参加的Ⅰb期临床研究对lesinurad和非布索坦联用的疗效、安全性及药物相互作用进行了考察，首先，受试者在接受治疗前至少7 d使用秋水仙碱(0.6 mg，qd)用于预防痛风发作;然后被分为2组，组1的12名受试者和组2的9名受试者在第1～7 d均单独用非布索坦(剂量分别为40和80 mg，qd)，第8～14 d则在此给药方案基础上加用lesinurad(400 mg，qd)，第15～21 d的lesinurad剂量为600 mg;每周测定尿酸水平，并进行不良反应监测、实验室检查、生命体征、心电图和体格检查，以评价安全性。结果，疗效分析显示，单独使用非布索坦40和80 mg可使受试者血浆尿酸水平较治疗前分别降低35%和47%;在使用非布索坦40 mg基础上加用lesinurad 400或600 mg后，受试者血浆尿酸水平较治疗前分别平均降低56%和61%，其中血浆尿酸水平降至 60、50和40 mg·L－1以下的受试者比例分别为100%、100%和64%;在使用非布索坦80 mg基础上加用lesinurad 400 mg或600 mg后，受试者血浆尿酸水平较治疗前分别降低65%和73%，其中血浆尿酸水平降至60、50和 40 mg·L－1以下的受试者比例均为100%，且受试者使用非布索坦80 mg+lesinurad 600 mg后8～12 h，血浆尿酸降低幅度高达81%，平均血浆尿酸浓度为19 mg·L－1。药物相互作用研究结果显示，lesinurad可使非布索坦的血浆AUC增加10% ～30%，对非布索坦的半衰期无影响;非布索坦对lesinurad的药动学参数无影响。安全性研究显示，lesinurad和非布索坦联用可被良好地耐受，研究中未见严重不良反应，也无人因不良反应而停药。

一项名为Study 110、由20名男性高尿酸血症患者［年龄中位数42岁(26～62岁)，入组前血浆尿酸水平不低于 80 mg·L－1，肌酐清除率高于50 mL·min－1］参加的开标记Ⅰb期临床研究对lesinurad与别嘌呤醇联用的疗效、药物相互作用进行了评价，其间，受试者分为2组，组1先口服别嘌呤醇(300 mg，qd)，连续7 d，然后加服中剂量lesinurad(400 mg，qd)，连续7 d;组2先口服别嘌呤醇(300 mg，qd)，连续7 d，然后加服高剂量lesinurad(600 mg，qd)，连续7 d。疗效分析结果显示，所有受试者治疗前平均血浆尿酸水平为93 mg·L－1，单独口服别嘌呤醇7 d后，均降至64 mg·L－1，再经联合用药7 d后，组1和组2受试者平均血浆尿酸水平分别降至50和39 mg·L－1;单独口服别嘌呤醇、口服中剂量lesinurad+别嘌呤醇以及口服高剂量lesinurad+别嘌呤醇后，血浆尿酸水平降至60 mg·L－1以下的受试者比例分别为20%、100%和100%，血浆尿酸水平降至50 mg·L－1以下的受试者比例分别为5%、50%和90%，血浆尿酸水平降至40 mg·L－1以下的受试者比例分别为0%、0%和50%。

药物相互作用研究结果显示，别嘌呤醇与lesinurad联用时，无药动学相互作用，但lesinurad可使别嘌呤二醇的AUC值降低25%～35%。

一项由208名对别嘌呤醇应答效果不佳的痛风患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床研究对lesinurad与别嘌呤醇联合使用的疗效与安全性进行了评价，所有受试者在入组前均已接受了至少6周的稳定剂量别嘌呤醇(200～600 mg，qd)的治疗，但其血浆尿酸水平仍不低于60 mg·L－1，肌酐清除率高于60 mL·min－1;在进行正式研究前的为期14 d的导入期中，受试者同时接受别嘌呤醇(与研究中剂量相同)和秋水仙碱(0.5～0.6 mg·d－1)作为痛风复发预防性用药;随后，受试者随机接受lesinurad(200、400 和 600 mg，qd)+ 别嘌呤醇或安慰剂+别嘌呤醇，连续28 d。在试验前和试验期间，每周检测受试者血浆尿酸水平，主要考察指标是用药28 d后血浆尿酸的降低程度，安全性评价手段包括不良反应监测、实验室检查、生命体征、心电图检查和体格检查。结果显示，28 d后，接受lesinurad+别嘌呤醇联合治疗的受试者的血浆尿酸水平较治疗前均显著降低，其中接受lesinurad 600、400、200 mg的受试者的血浆尿酸水平分别降低了30%、22%和16%，接受安慰剂的受试者则升高3%;接受lesinurad+别嘌呤醇联合治疗的136名受试者和接受安慰剂+别嘌呤醇治疗的72名受试者均报告10例次不良反应，主要为腹泻、消化不良、酯酶水平升高、血尿和恶心，而且上述2个人群中分别有2和3人因不良反应停药，但各组未见严重不良反应。

Ardea Biosciences公司称其计划启动4项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，将在全世界招募2 000名痛风患者，以进一步评价lesinurad的有效性和安全性。其中两项为旨在比较lesinurad+别嘌呤醇和单独使用别嘌呤醇治疗对标准别嘌呤醇疗法应答不佳的痛风患者的疗效和安全性的研究，分别预计在2013年7月和8月完成;第3项研究将评价对黄嘌呤氧化酶抑制剂耐受性不佳或忌用的痛风患者使用lesinurad的疗效和安全性，预计在2013年2月完成;第4项研究将对lesinurad+非布索坦与单独使用非布索坦在降低血浆尿酸水平和治疗痛风石性痛风(tophaceous gout)方面的效果及安全性进行比较，预计在2013年8月完成。