中药外敷治疗慢性难愈性溃疡机制研究进展*

张光磊，武海阔，王 军

慢性难愈性溃疡是临床常见病症，反复发作，其发病原因主要有外伤、糖尿病周围血管病变、局部组织缺血等。目前，中药内治外敷治疗慢性难愈性溃疡疗效较为明显。中药外敷因作用直接，为临床治疗慢性溃疡的重要手段。近年来中药外治法发展迅速，对于各类外用中药的研究较多，主要有金黄膏、生肌膏、玉红膏等。经临床实践与实验研究证实，中药外敷治疗糖尿病慢性溃疡效果明显。

1 促进创面毛细血管新生及肉芽组织生成

溃疡创面中肉芽组织和毛细血管的生长直接决定创面的愈合效果，中药外敷在此方面效果明显。陈朝晖等[1]通过研究复方紫归膏对大鼠皮肤溃疡创面的影响，发现复方紫归膏组治疗后大鼠创面毛细血管数、毛细血管总面积、面密度、数密度、周密度等明显优于对照组，其认为复方紫归膏促进创面愈合的可能机制之一是促进新生毛细血管的增殖，改善创面微循环,从而为修复提供更多的营养物质，加速组织修复过程。谭莹等[2]通过对中药复方肤敏膏外用对动物实验模型的研究，发现肤敏膏能够有效提高创面愈合率，缩短创面愈合时间，其机制在于肤敏膏能促进创面巨噬细胞、成纤维细胞的增殖；促进肉芽组织生长。姚昶等[3]认为生肌玉红膏促进创面愈合的机制与生肌玉红膏可显著增加碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）水平有关，通过b-FGF介导促进创面胶原的合成和上皮的生长，加速创面的修复作用。王如然等[4]通过研究发现生肌象皮膏能缩短糖尿病溃疡大鼠创面肉芽组织中炎性细胞出现时间及炎症持续时间，增加成纤维细胞、淋巴细胞含量，使各种细胞细胞器丰富，功能活跃。促进毛细血管及新生小动脉形成，表明生肌象皮膏对糖尿病大鼠难治性溃疡创面有促进肉芽组织增生的作用。

2 促进 VEGF、CD34、TGF-β1、IL-1β 等分泌

血管内皮生长因子（VEGF）、CD34、转化生长因子（TGF）-β1、白介素（IL）-1β 等是对创面有修复作用的生长因子，主要通过促进毛细血管新生及肉芽组织生成来实现。中药外敷可促进此类生长因子表达，以促进创面的愈合。

龚旭初等[5]进行临床及实验研究，均证实祛腐生肌膏和生肌玉红膏对慢性皮肤溃疡有良好的疗效，其治疗机制为增加肉芽组织厚度、促进VEGF的表达来促进肉芽组织、血管生长，并且祛腐生肌膏效果优于生肌玉红膏。王晓媛等[6]将60例糖尿病溃疡随机分为两组，治疗组应用三黄纱条外敷，对照组采用西医常规换药，研究结果表明，三黄沙条在促进创面愈合方面具有明显优势，进一步研究表明三黄沙条外敷治疗糖尿病溃疡的机制是通过上调VEGF表达，提高局部组织的抗感染能力，促进创面的修复。王军等[7]研究金黄膏在促进糖尿病溃疡大鼠创面愈合过程中的分子机制，随机将造模成功的100只雄性SD大鼠分为金黄膏组、胰岛素组、凡士林组，持续3周换药，每日1次，分别在第3、7、14、21天每组各选取8只大鼠，观察大鼠创面肉芽组织中成纤维细胞及新生毛细血管数量、CD34水平及VEGF水平。研究发现，金黄膏有明显的促进肉芽组织生长作用，金黄膏组肉芽组织中成纤维细胞和新生毛细血管数明显增加，CD34和VEGF表达显著增多，与胰岛素组和凡士林组相比均有明显差异，且差异有统计学意义（P<0.05）。CD34和VEGF具有良好的促进肉芽组织中毛细血管生成作用，金黄膏促进溃疡创面愈合的机制与促进CD34和VEGF分泌有关。

阙华发、张臻等[8-9]认为糖尿病创面难愈合与Smad3、Smad4的高表达和TGF-β1表达水平下降有关，通过实验研究证明益气化瘀方可以明显降低糖尿病溃疡大鼠创面Smad3、Smad4的表达，并提高创面TGF-β1的表达水平。王振宜等[10]通过对照研究发现复黄生肌愈创油膏可动态调节Smad3、Smad7及TGF-β1 mRNA的表达，明显缩短糖尿病溃疡大鼠的创面愈合时间，认为复黄生肌愈创油膏促进溃疡愈合的机制在于动态调节Smad3、Smad7及TGF-β1 mRNA的平衡。肖正华等[11]认为糖尿病足部溃疡难以治愈的原因与伤口渗出液中IL-1β量过高，成纤维细胞增殖能力明显受抑有关，通过实验观测黄芪外敷组与生理盐水外敷组糖尿病足部溃疡渗出液中IL-1β动态变化，发现黄芪治疗组患者溃疡愈合过程中的肉芽开始出现时间、溃疡愈合时间均与伤口渗出液中IL-1β浓度有显著正相关。

3 调节胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ平衡

胶原蛋白是导致器官组织纤维化的重要中介产物之一[12]，其中以胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ为主。糖尿病性溃疡常伴有血管进行性纤维化，调节胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ的增值对促进创面愈合有一定影响。贾连城等[13]对102例慢性溃疡患者进行对照研究，治疗组应用回阳玉红膏外敷，愈显率为50.00%，明显优于对照组。实验观察治疗组治疗后创面炎性渗出及炎细胞浸润减少，有新生毛细血管以及大量细胞间质形成，Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原比值较治疗前有明显升高。肖秀丽等[14]在唐汉均经验方复黄生肌膏基础上，通过实验研究，阐述复黄生肌膏对Wistar大鼠糖尿病创面新生肉芽组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达的影响。研究发现在创面修复11 d后复黄膏组Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达均高于模型组，表明复黄膏是通过促进难愈性创面组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原增殖，调节两者的平衡，从而起到促进创面愈合的作用。

4 调节SP、CRP、Bax和Bcl-2mRNA等分子物质含量

中药外敷促进创面愈合的机制可能与其他有促愈作用的分子物质表达有关。黄清怡等[15]认为玉红膏促进伤口愈合的机制与神经肽P物质（SP）在创面愈合增生期分泌增多有关，通过研究玉红膏对大鼠皮肤创面愈合修复SP的影响，初步证实了此观点。何德才[16]研究外用中药复方芪竭膏促进大鼠溃疡创面愈合的机制，发现应用复方芪竭膏在创面愈合率方面优于对照组，治疗组创面凋亡细胞明显增加，推测其促进创面愈合的机制是提高创面吞噬细胞溶菌酶含量、诱导细胞的主动凋亡，利于创伤早期创面的清创。王勇等[17]研究了中药红油膏对大鼠创面愈合的机制，实验组大鼠创面巨噬细胞数量显著增高，术后第1天C-反应蛋白（CRP）升高，之后CRP下降，说明该药物可以促进细胞外基质蛋白质成分的产生和分泌，进而促进成纤维细胞和血管内皮细胞增生，加速创面愈合。李斌等[18]认为中药祛瘀生肌法能调节新生肉芽组织中凋亡相关基因Bax和Bcl-2mRNA表达，促进创面愈合。研究发现重肌化瘀方可有效提高Bcl-2拷贝数和Bax/Bcl-2比值，有利于创面愈合和减少疤痕形成。

5 缩短创面愈合时间，提高愈合率

缩短溃疡创面愈合时间及提高愈合率，是研究中药外敷促愈作用机制的目的。刘伟等[19]通过研究生肌象皮膏对糖尿病大鼠体表溃疡和血糖的影响，分别比较治疗组与对照组第5、7、14、21天血糖与溃疡创面愈合情况，证实生肌象皮膏对糖尿病大鼠体表溃疡有良好疗效。廖明娟等[20]研究冰石长皮膏对难愈性溃疡模型大鼠伤口愈合的研究，证明冰石长皮膏可使溃疡愈合时间缩短。其分子机制有待于进一步研究。

6 结论

通过近年来对中药外敷治疗难愈性溃疡，尤其是糖尿病性溃疡的研究，可以发现，中药外敷促进创面愈合的机制有以下几个方面：1）促进溃疡创面毛细血管新生，巨噬细胞、成纤维细胞的增殖，加速肉芽组织生成。2）促进 VEGF、CD34、TGF-β1、IL-1β等生长因子分泌，促进肉芽组织、毛细血管生长，提高局部组织的抗感染能力，促进创面的修复。3）促进胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ增殖，调节两者的平衡。4）促进其他与伤口愈合有关的分子物质（SP、CRP、Bax和Bcl-2mRNA）等表达。

中药外敷可以缩短溃疡创面愈合时间，提高溃疡愈合率，已经被多数实验研究证实，但外用类中药品种较多，机制各不相同，多以促进肉芽组织生长和毛细血管新生为主，是研究难愈性溃疡的介入点之一。总之，中药外敷难愈性溃疡的机制仍需进一步完善，为临床治疗难愈性溃疡提供良好的理论基础。

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