盐酸文拉法辛缓释胶囊制备

2012-02-02郭绍梅

药学研究 2012年5期

张辉，郭绍梅

(1.山东省立医院，山东济南250022;2.莱州市人民医院，山东莱州261400)

盐酸文拉法辛是一种5－羟色胺与去甲肾上腺素双重回收抑制剂，在精神科临床上已获得广泛应用，用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症［1］。盐酸文拉法辛缓释胶囊2000年在中国取得进口许可，商品名怡诺思。为了实现本品的国产化，让更多的患者受益，我们对本品的处方和工艺进行了研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器挤出滚圆机(重庆英格造粒包衣技术有限公司);包衣机XT－86(上海黄海药检仪器有限公司);紫外分光光度计TU－1810(北京普析通用仪器有限责任公司)。

1.2 试药盐酸文拉法辛对照品(批号:100543－200401，购自中国药品生物制品检定所);盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名:怡诺思，批号:B41359A，惠氏制药有限公司);乙基纤维素(药用，泰安瑞泰纤维素有限公司);聚乙二醇6000(药用，辽阳华兴药用辅料厂);柠檬酸三乙酯(食用，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)。

2 方法与结果

2.1 丸芯的制备

2.1.1 微晶纤维素用量对丸芯成型、收率的影响取盐酸文拉法辛84.8 g(相当于文拉法辛75.0 g)、微晶纤维素42.4～169.6 g，水适量，充分混合，在挤出滚圆机中挤出滚圆。40～45℃烘干约12 h。筛分18～30目小丸，考察小丸圆整度，计算收率(表1)。结果随着微晶纤维素用量增加，小丸成型质量和收率增加。

2.1.2 粘合剂对丸芯成型和收率的影响取盐酸文拉法辛84.8 g(相当于文拉法辛75.0 g)、微晶纤维素169.6 g、水100～160 mL，充分混合，在挤出滚圆机中挤出滚圆。40～45℃烘干约12 h。筛分18～30目小丸，考察小丸圆整度，计算收率(表2)。结果用水量在140 mL时小丸成型较好，收率较高。如果在水中加入0.5%的羟丙甲纤维素，成型更好，收率更高。

表1 微晶纤维素用量对盐酸文拉法辛微丸成型、收率的影响

表2 粘合剂对盐酸文拉法辛微丸成型、收率的影响

2.2 微丸包衣包衣以乙基纤维素为基本材料，用聚乙二醇6000为致孔剂，柠檬酸三乙酯为增塑剂，滑石粉为抗粘剂。以释放度为指标筛选包衣材料的用量。

2.2.1 释放度测定取本品，照《中国药典》2010年版(二部)释放度第一法，溶出度测定法第一法，以水900 mL为释放介质，转速为100 r·min－1，依法操作，经2、4、8、12和24 h，分别取溶液8 mL，滤过，并及时在操作容器内补充等体积的介质。取2、4 h的续滤液，直接作为供试品溶液;8、12和24 h的续滤液，用释放介质稀释5倍，作为供试品溶液;另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，精密称定，加介质(取相同规格的空囊壳，加水900 mL，置37℃水浴中溶解，滤过)适量溶解并稀释制成每1 mL中约含文拉法辛10 μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液，照紫外－可见分光光度法在224 nm的波长处测定吸收度，计算每粒在不同时间的释放度。

2.2.2 聚乙二醇6000对释放度的影响取制备好的丸芯200 g，加入小型荸荠包衣锅中，预热至30℃，调整气压和供液速度使雾状良好，包衣(包衣液组成:乙基纤维素3、聚乙二醇6000 0.2～0.4、柠檬酸三乙酯1、滑石粉1，乙醇至100)，包衣过程中保持丸芯床温(30±3)℃。包衣增重4.5%;关闭喷枪，降低转速，使小丸干燥，约5 min。小丸自然晾置12 h，装胶囊。测定释放度(图1)。结果显示，随聚乙二醇6000用量增加，释放度加快，用量为0.3%时释放度与怡诺思相似(相似因子F2约80)。

图1 聚乙二醇6000用量对释放度的影响

2.2.3 柠檬酸三乙酯对释放度的影响包衣组成:乙基纤维素3、聚乙二醇6000 0.3、柠檬酸三乙酯0.5～1.5、滑石粉1，乙醇至100。其他同上。测定释放度(图2)。结果显示，随增塑剂增加释放度降低，用量至1.5%时，包衣过程中，小丸粘连较严重。

图2 柠檬酸三乙酯对释放度的影响

2.3 高温高湿对释放度的影响为了评估盐酸文拉法辛缓释微丸控释膜的稳定性，取上述盐酸文拉法辛胶囊，置于60℃或92.5%的湿度条件下放置10 d，测定释放度(图3)。结果高温、高湿对含1%增塑剂的盐酸文拉法辛缓释胶囊的释放度无明显的影响，但增塑剂降至0.5%时，高温条件下，释放度明显增加，在溶出缸中可观察到破裂的丸膜。正常情况下，药物释放后的丸膜应该完整。其原因可能是增塑剂用量不足，丸膜塑性差，受高温条件的影响丸膜变脆，容易破裂。