糖尿病创伤再生医学疗法新进展

苗欣欣 陈雪

中国医科大学

糖尿病创伤再生医学疗法新进展

苗欣欣 陈雪

中国医科大学

创伤愈合是一个复杂的生物学过程，包括细胞迁移与增殖、基质重构以及神经血管再生等。糖尿病患者皮肤易受损伤，损伤后创面不易愈合，已成为临床上亟待解决的难点和热点，目前，随着研究的不断深入，出现了很多针对糖尿病创伤愈合的新策略。本文对近年来促进糖尿病创伤愈合的再生医学新疗法进行综述

糖尿病；再生医学

糖尿病代谢紊乱所致皮肤组织中糖含量增高和代谢产物蓄积引起的皮肤微环境改变，即“微环境污染”，是导致糖尿病创面难愈的始动因素之一[1]。晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)在真皮中的蓄积已经越来越多的被证明是糖尿病创伤难愈的根本原因[2]。

关于糖尿病创面的传统治疗，临床上采用手术治疗、物理治疗、中医治疗、药物治疗、因子治疗、医用敷料。但是总体上来说传统治疗手段并不能取得令人满意的治疗效果。近年来，组织工程学取得了长足发展，使糖尿病的创伤愈合有了新的选择。

1 应用种子细胞加速糖尿病创伤愈合

脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cells, ADSCs）于2001年首次从自体脂肪组织中分离获得，这种细胞具有很强的增殖能力，同时可分化为多种多样的细胞系，并可通过抽脂术大量获得，许多研究表明ADSCs可以产生和分泌多种细胞因子，在促进血管化、造血支持、趋化中发挥重要作用[3]。另外，国内外很多研究现已证明了脂肪来源干细胞能够在胶原支架上良好的附着、生长和增殖，显示出了良好的相容性[4][5][6]，还有研究报道聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)和ADSCs联合能促进脂肪组织的形成[7]，一种丝绸纤维支架也可以促进ADSCs分化[8]。鉴于此，ADSCs不但给组织工程创伤愈合带来了新的希望，同时也给糖尿病创伤愈合指引了新的方向。

2 应用生长因子加速糖尿病创伤愈合

糖尿病慢性创伤并不遵循正常愈合模式，其确切机制尚未明确，但生长因子含量的减少、降解的加速或者活性的减弱都是其难以愈合的重要元素。有研究表明减少表达的IGF-1对缺氧诱导蛋白（hypoxia inducible factor 1-a protein）合成和功能的影响也削弱了糖尿病鼠的皮肤创伤愈合[9]。当外源性补充IGF时，由于微环境污染使得IGF的半衰期变短[10]，这也是生长因子应用时亟待解决的问题之一，优化的非病毒基因转化可以在糖尿病伤口上将IGF-1的表达提高900倍，高浓度的IGF-1联合细胞治疗显著的加快了糖尿病创伤愈合速度。总而言之，胰岛素样生长因子在糖尿病创伤愈合中有着举足轻重的地位。

3 支架材料的选择

聚羟基乙酸（polyglycilic，PGA） 具有良好的细胞相容性，能够分泌细胞外基质如GAG 及胶原，并能分泌生长因子TGF－β1 和VEGF，构建成纤维细胞/PGA 复合物能够有效的加快糖尿病裸鼠皮肤创伤愈合[11]。透明质酸作为支架材料复合皮肤源祖细胞加快了糖尿病创面愈合速度，有利于表皮层的重建，改善皮肤组织结构，促进新生血管形成和皮肤神经再生[12]。近年来，随着人们对羊膜的深入研究，证明了羊膜内富含基础纤维原细胞生长因子、肝细胞生长因子、转移因子等，可促使上皮生长参与创面的愈合过程。厚的基底膜及无血管基质是羊膜的结构特点之一。无血管基质可以防止纤维瘢痕组织的过度形成，控制排斥反应的发生，厚的基底膜有利于上皮细胞的移行，促进上皮化，防止上皮细胞的凋亡。羊膜无毒、无菌、无刺激性。从羊膜的上述几点特点可以看出，人羊膜是组织工程支架的理想材料。

4 展望

随着组织工程技术的发展, 组织工程已经涵盖了应用单纯细胞、材料结合/不结合生长因子、含细胞的三维支架材料复合物等三方面，目前组织工程治疗糖尿病创伤愈合研究主要集中在后两者，而应用结合生长因子的支架材料来治疗糖尿病创面时，由于糖尿病创面各种蛋白酶活性相应增强，生长因子会很快被各种蛋白酶降解清除进而达不到其起作用所需要的浓度范围[10]。结合细胞的三维支架材料复合物，由于构建的复合物中细胞能有效地持续地分泌各种生长因子，成为人们进一步研究的方向。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.11.113