亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与精神分裂症关系的Meta分析

谭利娜,赵春澎,张永红,王 敏,卢爱莲,李 强

(1.郑州市儿童医院,河南郑州 450052;2.新乡医学院生物化学与分子生物学教研室,河南新乡 453003;3.新乡医学院第二附属医院心身二科,河南新乡 453002)

亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与精神分裂症关系的Meta分析

谭利娜1,赵春澎2,张永红1,王 敏1,卢爱莲3,李 强3

(1.郑州市儿童医院,河南郑州 450052;2.新乡医学院生物化学与分子生物学教研室,河南新乡 453003;3.新乡医学院第二附属医院心身二科,河南新乡 453002)

目的探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T位点多态性与精神分裂症易感性的关系｡方法 检索精神分裂症组和对照组MTHFR基因C677T位点多态性的优势比(OR)值或相对危险度(RR)值为效应指标的相关文献,对符合入选标准的文献,应用RevMan 5.0软件对各研究结果进行异质性检验和效应值合并,并进行敏感性分析和偏倚评估｡结果纳入MTHFR基因C677T位点多态性文献11篇,共计病例5 719例,其中,精神分裂症组2 630例,对照组3 089例,各研究异质性检验(P0.05),采用随机效应模型,第677位点CT､TT､CT+TT基因型的合并OR值(95%CI)分别为1.20(0.99～1.46)､1.58(1.09～2.29)､1.28(1.03～1.59),Z值分别为1.86､2.44､2.27,P值分别为0.06､0.01､0.02｡除 CT基因型的敏感性分析不稳定外,其他两型稳定｡3种基因型的漏斗图形均对称｡结论MTHFR基因677TT､CT+TT基因型为精神分裂症发生的危险因素｡

亚甲基四氢叶酸还原酶;精神分裂症;多态性,单核苷酸;meta分析

精神分裂症是一种以基本个性改变,思维､情感和行为分裂､精神活动与环境不协调为主要特征的精神疾患[1]｡对家系､双生子等的研究表明,精神分裂症的遗传度高达80%[2-3]｡因此,确定精神分裂症的病因,在基因水平上探索精神分裂症的发病机制具有非常重要的意义｡亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因定位在染色体1p36.3[4]｡MTHFR基因是多态的,其中最常见的是C677T多态:在第677位点发生C-T改变,使酶活性显著降低[5]｡国内､外对于 MTHFR基因突变与精神分裂症相关性的研究较多,但结论并不一致｡为了客观地评价MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症的相关性,本组对国内､外的有关研究进行了Meta分析｡

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索万方数据库､中国全文期刊数据库､维普数据库和Pubmed数据库,收集国内､外发表的有关MTHFR多态性与冠心病关系的病例对照研究｡最后检索日期为2011年3月3日｡检索关键词:中文为“精神分裂症”､“亚甲基四氢叶酸还原酶”､“MTHFR”,英文为“schizophrenia”､“MTHFR”､“methylene tetrahydrofolate reductase”｡

1.2 文献纳入标准 均符合精神分裂症的诊断标准[5]｡(1)在2005～2011年以论文形式发表的､并提供原始数据的病例对照或队列研究;(2)直接或间接给出统计学指标优势比(odds ratio,OR)值及95%可信区间(confidence interval,CI);(3)对照组基因分布符合 Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡定律;(4)研究对象为中国人群;(5)剔除数据不完整的研究,对于重复发表､重复收录或资料雷同的研究只保留其中质量最好的(文献质量评定标准参考《循证医学和循证保健》)｡

1.3 文献筛选及资料提取 通过阅读文献的标题和摘要进行初筛,而后阅读全文进行二次筛查,最终根据纳入标准决定文献是否纳入｡整理每篇纳入文献进行相关资料的提取:第一作者和年限､人群分布､基因类型､样本大小等｡以上过程由2名研究者独立完成,意见不同者通过讨论或第三研究者协助解决｡

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件,首先根据异质性检验结果选择相应合并方法:如各研究结果间无显著异质性(P0.05),采用固定效应模型对效应量进行加权合并;如各研究结果间存在异质性(P0.05),采用随机效应模型对效应量进行加权合并｡最后给出Meta分析森林图,并绘制漏斗图｡

2 结 果

2.1 入选研究文献情况 共得到11篇[6-16]符合条件的､在中外文期刊公开发表的文献,全部为病例对照研究,共5 719例;其中精神分裂症组2 630例,对照组3 089例｡研究对象分别来源 于 中 国[6,15-16]､墨 西 哥[7]､韩 国[8,10]､波 兰[9]､荷 兰[11]､美国[12]､土耳其[13]和西班牙[14]｡

2.2 异质性检验 CT､TT､CT+TT基因型在精神分裂症与MTHFR多态性关系的各研究中差异有统计学意义(P0.05),均采用随机效应模型进行分析｡

图1 CT基因型分析结果

图2 TT基因型分析结果

图3 CT+TT基因型分析结果

图4 CT基因型漏斗图

2.3 Meta分析结果 以CC基因型为参照,采用随机效应模型对纳入的11篇文献进行分析,CT/CC､TT/CC､(CT+TT)/CC基因型合并的OR值(95%CI)分别为1.20(0.99～1.46)､1.58(1.09～2.29)､1.28(1.03～1.59),Z分别为1.86､2.44､2.27,P分别为0.06､0.01､0.02｡见图1～3｡

2.4 敏感性分析 运用固定效应模型时,CT/CC､TT/CC､TT+TC/CC的综合 效应OR值 分别为1.13(95%CI为1.01～1.27)､1.35(1.14～1.61)､1.17(1.05～1.31),Z分 别为2.13､3.49､2.93,P分别 为0.03､0.000 5､0.003｡除 CT/CC基因型外,2种效应模型结果一致,提示本组研究结果基本可靠｡

2.5 发表偏倚评估 利用Revman5.0软件绘制CT､TT､TT+CT基因型的漏斗图,见图4～6｡结果可看出各漏斗图形状基本对称,呈近似倒漏斗状｡

图5 TT基因型漏斗图

图6 CT+TT基因型漏斗图

3 讨 论

既往研究认为叶酸是血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)代谢途径中重要的甲基供体,叶酸缺乏则会导致Hcy堆积,形成高Hcy血症[17]｡研究发现,精神分裂症患者存在Hcy水平异常升高[18],而MTHFR基因是Hcy代谢途径中的关键酶,可以将5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-亚甲基四氢叶酸,后者为叶酸的活化形式,将甲基转给Hcy,使其生成蛋氨酸,调节蛋氨酸半胱氨酸代谢｡而MTHFRC677T错义突变导致Ala→Val的氨基酸改变｡此改变将影响该酶的热稳定性,导致叶酸代谢障碍,进而影响神经系统发育[19]｡Arinami等[20]研究发现,MTHFR基因变异在日本人群中与精神分裂症和抑郁症相关｡而邓红等[21]未能发现 MTHFR T677C有显著性,仅仅可能是精神分裂症的易感基因｡因此,目前对MTHFR基因多态性与精神分裂症相关性研究的结果不一致,其原因可能与单个研究样本含量较小､存在选择偏倚等有关｡而Meta分析最大的优点是通过增大样本量提高结论的可信度,降低研究结果的不一致性｡本研究对纳入的11篇文献研究结果进行汇总并计算其合并效应量,结果表明,MTHFR基因第677位点TT､CT+TT基因型与精神分裂症有关联｡因此,检测MTHFR基因第677位点的基因型有助于发现精神分裂症的高危人群,并进行早期预防[19]｡尽管文献有限,但精神分裂症患者MTHFR基因C677T多态性的综合分析结果还是为确定精神分裂症易感人群及提出综合防治措施,提供了客观有力的循证医学证据｡

[1] 徐琳,金韬,蒋国庆.精神分裂症患者再入院原因分析及对策研究[J].重庆医学,2010,39(4):413-414.

[2] Chen WY,He L.Advances in molecular genetics of schizophrenia[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2005,27(3):401-407.

[3]Jim VO,Bart PR,Richie P.Gene-environment interactions in schizophrenia:review of epidemiological findings and future directions[J].Schizophr Bull,2008,34(6):1066-1082.

[4] 姜海鸥,王斌,粟丽.叶酸代谢与人类肿瘤发生的机制及对策[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(7):5-7.

[5] 闻荣海,周晓娟.精神分裂症的表观遗传学机制及其相关药物的研究进展[J].中国现代应用药学,2010,27(10):892-896.

[6] Feng LG,Song ZW,Xin F,et al.Association of plasma homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase C677Tgene variant with schizophrenia:A Chinese Han population-based case-control study[J].Psychiatry Res,2009,168(3):205-208.

[7] García-Miss Mdel R,Pérez-Mutul J,López-Canul B,et al.Folate,homocysteine,interleukin-6,and tumor necrosis factor alpha levels,but not the methylenetetrahydrofolate reductase C677Tpolymorphism,are risk factors for schizophrenia[J].J Psychiatr Res,2010,44(7):441-446.

[8] Kang HJ,Choe BM,Kim SH,et al.No association between functional polymorphisms in COMT and MTHFR and schizophrenia risk in Korean population[J].Epidemiol Health,2010,32:e2010011.

[9] Kempisty B,Mostowska A,Górska I,et al.Association of 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)gene with bipolar disorder and schizophrenia[J].Neurosci Lett,2006,400(3):267-271.

[10]Lee YS,Han DH,Jeon CM,et al.Serum homocysteine,folate level and methylenetetrahydrofolate reductase 677,1298gene polymorphism in Korean schizophrenic patients[J].Neuroreport,2006,17(7):743-746.

[11]Muntjewerff JW,van der Put N,Eskes T,et al.Homocysteine metabolism and B-vitamins in schizophrenic patients:low plasma folate as a possible independent risk factor for schizophrenia[J].Psychiatry Res,2003,121(1):1-9.

[12]Philibert R,Gunter T,Hollenbeck N,et al.No association of the C677Tmethylenetetrahydrofolate reductase polymorphism with schizophrenia[J].Psychiatr Genet,2006,16(5):221-223.

[13]Sazci A,Ergul E,Kucukali I,et al.Association of the C677Tand A1298Cpolymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene with schizophrenia:association is significant in men but not in women[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2005,29(7):1113-1123.

[14]Vilella E,Virgos C,Murphy M,et al.Further evidence that hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase C677Tand A1289Cpolymorphisms are not risk factors for schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2005,29(7):1169-1174.

[15]叶向梅,张鑫,王红玲.MTHFR基因多态性与精神分裂症的关联研究[J].黑龙江医学,2010,34(9):641-655.

[16]杨东英,陆小兵,李佑辉,等.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及血浆同型半胱氨酸(HCY)水平与首发精神分裂症的关系[J].中国行为医学科学,2007,16(10):901-902.

[17]彭婷,李笑天,王丽.孕母叶酸摄入与 MTHFR基因C677T多态性对子代先天性心脏病发病风险研究[J].环境与健康杂志,2009,26(8):687-690.

[18]张国富,唐红,任彩丽.精神分裂症患者血浆硫化氢､同型半胱氨酸､叶酸及维生素B6水平变化研究[J].新乡医学院学报,2010,27(6):603-605.

[19]Cheryl LG,Michael GB,Juan AA,et al.Methylenetetrahydrofolate reductase 677C→T variant modulates folat status response to controlled folate intakes in young women[J].J Nutr,2003,133(5):1272.

[20]Arinami T,Yamada N,Yamakawa-Kobayashi K,et al.Methylenetetrahydrofolate reductase variant and schizophrenia/depression[J].Am J Med Genet,1997,74(5):526.

[21]邓红,刘协和,蔡贵庆,等.甲基四氢叶酸还原酶C677T与精神分裂症的连锁不平衡研究[J].中华医学遗传学杂志,2002,19(3):198-200.

Meta-analysis of relationship between C677T genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase and schizophrenia

,,,,,
(1.,450053,;2.,,453003,;3.,,453002,)

ObjectiveTo investigate the relationship between 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677Tgene polymorphisms and susceptibility to schizophrenia.MethodsThe entry criteria were based on by searching and reviewing the literatures involved in MTHER C677Tand schizophrenia and calculating the pooled Or or RR,and the literatures eligible were studied by checking the heterogeneity and evaluating the publication bias and sensitivity by software of RevMan5.0.ResultsThe 11studies involved in MTHFR C677Tgene polymorphism and schizophrenia consisted of 2630cases and 3089cases of control,with heterogeneity test by random effect model shown(P0.05).The pooled OR of CT vs.CC,TT vs.CC,CT+TT vs.CC were1.20(0.99-1.46),1.58(1.09-2.29),1.28(1.03-1.59).The sensitiveness analysis of CT was instable,but CT and CT+TT was stable.The publication bias examined by graph of the funnel plot showed no significance.ConclusionMTHFR 677CT and CT+TT gene polymorphisms can increase the risk factors of schizophrenia development.

methylenetetrahydrofolate reductase;schizophrenia;polymorphism,single nucleotide;meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.013

A

1671-8348(2012)16-1595-03

2011-09-28

2011-11-22)

•论 著•