糖代谢酶与阿尔茨海默病关系的研究进展

赵 岚 韩景献 于建春

(天津中医药大学第一附属医院针灸研究所分子生物学实验室 名中医韩景献教授工作室，天津 300193)

目前为止，阿尔茨海默病(AD)的具体机制仍不十分明确。研究表明，AD患者脑中普遍存在葡萄糖利用降低和代谢异常，并且代谢能力的下降与痴呆程度成正比〔1〕。AD患者在出现认知功能减退以前，大脑皮层的糖代谢就已经出现异常。Wang等〔2〕也认为糖代谢下降是AD的早期标志，且下降的幅度与痴呆的程度有关。糖代谢障碍与AD关系密切，是导致神经元退变的共同通路，它与AD脑神经元的丢失、老年斑的形成、神经纤维缠结等都有密切的联系。

1 糖酵解途径关键酶与AD的关系

脑细胞需要保持一定的酵解速度以保证能量的供应，而糖酵解过程直接取决于己糖激酶和磷酸丙糖异构酶等关键限速酶的影响，调节这些酶的活性就可以影响糖酵解的进程。

1.1 己糖激酶(HK)与AD 进入细胞后的葡萄糖首先发生磷酸化，HK是催化此不可逆反应的糖酵解途径中第一个限速酶。Marcus等〔3〕应用PET观察并评估AD患者脑糖代谢，以及葡萄糖利用率和HK的磷酸化程度，结果显示AD患者脑内葡萄糖代谢水平和HK磷酸化程度明显降低，在微血管中由于2DG亲和力降低而导致 HK活性减弱。Ohta等〔4〕观察了静脉注射〔14C〕2-脱氧-D-葡萄糖后，快速老化痴呆小鼠(SAM)P8脑内葡萄糖的变化(脱氧葡萄糖通过葡萄糖载体从血中进入脑组织，经HK磷酸化生成2-脱氧-D-葡萄糖-6-磷酸)。结果表明，注射葡萄糖后，SAMP8小鼠皮层、海马和纹状体中2-脱氧-D-葡萄糖-6磷酸浓度显著低于同龄正常老化小鼠SAMR1，而SAMP8与SAMR1脑血流速度和葡萄糖载体数量又未见明显差别，提示痴呆小鼠脑葡萄糖代谢障碍与HK活性降低有关。

1.2 磷酸丙糖异构酶(TPI)与AD TPI是糖酵解过程中的关键酶，催化3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮之间的互相转变，此反应的平衡极端地偏向于磷酸二羟丙酮一侧(平衡常数：22)。在糖酵解的过程中，TPI能把经醛缩酶生成的磷酸二羟丙酮转变为3-磷酸甘油醛，若TPI缺失或活性降低，可能引起磷酸二羟丙酮的积累，进而抑制酵解过程。

AD患者能量产生减少〔5〕，可能是通过糖酵解蛋白TPI的活性异常或基因表达降低而导致〔6，7〕。在神经变性疾病中糖酵解相关基因的表达下降，AD机体TPI轻微下调〔8〕。TPI活性下降，无法维持脑细胞的正常生存，而引起神经退行性变。国外研究显示，在TPI缺陷的匈牙利家族中，两个相同种系但表型不同的兄弟(其中一人神经障碍)，TPI活性极低(＜5%)，与正常人比较，红细胞中磷酸二羟丙酮升高20～40倍，这种蛋白突变与TPI缺陷和其他常见的神经疾病中的神经变性发展进程密切相关〔9〕。TPI突变引起的TPI缺陷能够引起进行性神经功能障碍、神经退行性变和早期死亡〔10〕;重度TPI缺陷患者常常存在着神经退行性变，这种神经退行性变的产生不但与ATP减少有关，而且与毒性分子积累密切相关〔11，12〕。

在SAMP8生长发育的早期，2月龄小鼠TPI的表达就明显低于正常老化小鼠SAMR1，提示SAMP8在生长发育的早期存在能量代谢障碍。TPI活性下降能够抑制糖酵解水平并引起葡萄糖代谢率的降低〔13〕。与同月龄SAMR1相比，6月龄和12月龄SAMP8海马中TPI表达明显上调〔14〕;Poon等〔15〕研究显示，TPI在SAMP8脑中表达显著上调，推测是氧化应激引起该酶的活性下降，而蛋白表达代偿升高，提示SAMP8脑中存在着糖代谢障碍，这可能是其学习记忆增龄性衰退的重要原因。

1.3 磷酸甘油酸变位酶(PGAM)与AD PGAM是糖酵解过程中的另一个关键酶，催化3-磷酸甘油酸C3位上的磷酸基转变到C2位上生成2-磷酸甘油酸之间的可逆反应。临床研究表明，AD患者海马中PGAM1的活性显著降低〔6〕。基础研究显示，PGAM在6月龄 SAMP8小鼠的表达低于 SAMR1，提示SAMP8在生长发育的早期存在能量代谢障碍。

2 三羧酸循环关键酶与AD的关系

三羧酸循环是葡萄糖的最终代谢通路，由葡萄糖分解产生的乙酰CoA，进入三羧酸循环被降解成为CO2和H2O，并释放能量满足机体需要葡萄糖。由于ATP的合成和分解是能量利用的关键环节，AD患者能量代谢障碍与三羧酸循环关键酶密切相关。

2.1 异柠檬酸脱氢酶(IDH)与AD IDH是三羧酸循环中的关键调节酶，其活性下调可使ATP生成减少，从而引起能量代谢障碍，该酶在对抗细胞氧化损伤也发挥着关键作用〔16〕。IDH是三羧酸循环中的关键酶，在ATP能量产生及其他生物合成等方面都有重要作用，并且在调节线粒体氧化-还原平衡及对抗氧化损伤也具有一定的作用〔17〕。

Kil等〔18〕报道，AD患者的脑内线粒体三羧酸循环中关键酶的测试结果显示IDH的活性下降27%，致使ATP生成减少，不能为细胞有效地提供能量。有研究显示，与同月龄SAMR1相比，6月龄和12月龄SAMP8海马中αIDH表达水平显著下调，提示SAMP8脑中存在能量代谢障碍，治疗后，该酶表达水平显著上调，提示可能通过抑制IDH的表达，进而改善SAMP8的能量代谢障碍〔15，19〕。

2.2 琥珀酸脱氢酶(SDH)与AD SDH是呼吸链的重要酶，催化琥珀酸脱氢形成延胡索酸，在电子传递过程中发生氧化磷酸化作用，生成ATP。SDH与ATP的合成密切相关，其活性的高低和线粒体氧化磷酸化直接相关，能够反映线粒体的功能状态。SDH活性下降，三羧酸循环受阻，使氧化磷酸化过程中能量转化过程受影响，从而导致能量生成减少，组织能量代谢障碍。有研究显示，痴呆大鼠海马线粒体SHD活性较正常大鼠明显降低〔20〕。

3 丙酮酸脱氢酶(PDH)与AD的关系

脑内的胆碱能系统被认为是参与学习和记忆过程的重要神经递质，而乙酰胆碱的合成与脑内的葡萄糖代谢通路密切相关，脑内乙酰胆碱合成所需的乙酰辅酶A几乎完全是由糖代谢通路提供的。葡萄糖经酵解产生丙酮酸后，进入线粒体，在PDH作用下氧化脱羧生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，经一系列氧化、脱羧，最终产生能量、CO2和H2O。由于1分子的葡萄糖可以生成36个ATP分子，但却只能产生2分子的乙酰辅酶A，所以早期脑内葡萄糖代谢障碍对ATP的生成影响不太大，但对乙酰胆碱合成的影响却非常明显。AD病人脑细胞中，PDH的活性明显降低，影响能量代谢〔21〕。基础研究显示，PDH自2月龄在SAMP8的表达低于SAMR1，因此会导致Ach的合成障碍，可能与6月龄SAMP8出现的学习记忆功能减退密切相关。

4 结语

综上所述，糖代谢酶在AD的发生和发展过程中发挥重要作用。虽然糖代谢与AD的研究已经具有了一些初步的报道，但仍有许多问题尚待进一步阐明，例如糖代谢酶在脑组织的特异性分布，糖代谢酶发挥作用的除代谢以外的其他作用途径等。了解糖代谢酶在AD中的作用，研究认知功能障碍与脑葡萄糖代谢之间的关系，不仅使我们对AD患者能量代谢机制的认识更加深入，有助于探讨神经精神障碍的生物学基础，而且为AD的诊断、治疗和预防开拓了新的思路。从糖代谢酶的角度去认识、理解AD，并通过改善糖代谢相关酶的结构和功能来干预AD，将为AD患者认知能力、记忆能力、生活质量的提高提供新的措施与方法。

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